α-三氟甲基胺類化合物的不對(duì)稱合成.pdf

1、在含氮天然產(chǎn)物和生物活性分子的結(jié)構(gòu)改造中，將三氟甲基或含氟基團(tuán)不對(duì)稱地引入到亞甲胺基的α位已經(jīng)成為研發(fā)新藥的一個(gè)重要手段，改造后生物活性分子結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究表明手性α-三氟甲基胺結(jié)構(gòu)與藥效有著直接的關(guān)系。因此手性三氟甲基胺類化合物的合成已成為眾多有機(jī)化學(xué)家和藥物化學(xué)家的研究熱點(diǎn)。本文通過(guò)發(fā)展四類α-三氟甲基胺化合物的不對(duì)稱合成方法，并利用這些方法設(shè)計(jì)與合成了4-三氟甲基取代的膽固醇吸收抑制劑Ezetimibe類似物等含氟化合物。本論

2、文由如下三個(gè)部分構(gòu)成:
　　第一部分:含氟基團(tuán)取代的手性β-氨基酮類化合物廣泛的存在于生物活性分子中，同時(shí)是一類重要的合成砌塊。利用叔丁基亞磺酰胺作為手性輔基，發(fā)展了一種用于制備光學(xué)純的β-三氟甲基-β-芳基-β-氨基芳酮的高效方法。手性三氟甲基取代的叔丁基亞磺酰酮亞胺與烯醇鋰鹽發(fā)生Mannich型1，2-加成反應(yīng)可以以優(yōu)良的產(chǎn)率和良好的非對(duì)映選擇性得到β-三氟甲基-β-芳基-β-氨基芳酮類化合物。然后，在酸性條件下脫去叔丁基亞磺

3、?；玫焦鈱W(xué)純的β-三氟甲基-β-芳基-β-氨基芳酮，此類化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為三氟甲基取代的氮雜環(huán)丙烷類化合物。
　　第二部分:發(fā)展了一種路易斯酸催化區(qū)域可調(diào)控的α-氟烷基胺類化合物的不對(duì)稱合成方法。在四氟化硼酸銀的催化下，α-氟烷基取代的叔丁基亞磺酰醛亞胺能與共軛二烯醇硅醚酯的α位發(fā)生反應(yīng)，以優(yōu)良的產(chǎn)率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性得到具有兩個(gè)新手性中心的加成產(chǎn)物;當(dāng)用TMSOTf做催化劑，得到γ位加成產(chǎn)物。加成產(chǎn)物的手性輔基可在溫和的

4、酸性條件下脫除，且新手性中心的構(gòu)型保持不變。γ位加成產(chǎn)物可以便利地轉(zhuǎn)化為α-三氟甲基內(nèi)酰胺類化合物。
　　第三部分:為發(fā)現(xiàn)活性更好的膽固醇吸收抑制劑，設(shè)計(jì)并合成了四個(gè)4-三氟甲基取代的Ezetimibe的類似物。合成的關(guān)鍵步驟包括利用分子內(nèi)氫鍵和Evans輔基誘導(dǎo)對(duì)烯胺進(jìn)行不對(duì)稱氫化;在已構(gòu)建三氟甲基的手性構(gòu)型誘導(dǎo)下進(jìn)行不對(duì)稱親核取代反應(yīng)。采用Caco-2細(xì)胞為模型對(duì)4-三氟甲基取代Ezetimibe的類似物進(jìn)行生物活性測(cè)試，結(jié)果