人類基因組分析中的缺失偏倚效應(yīng)研究和拷貝數(shù)變異的突變估計.pdf

1、技術(shù)的革命將遺傳學(xué)的研究引入了組學(xué)的時代，通過芯片技術(shù)的運用產(chǎn)生了大量的遺傳數(shù)據(jù)。為了深入地對數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，其他學(xué)科，如統(tǒng)計學(xué)、信息學(xué)等，與遺傳學(xué)的結(jié)合越來越緊密。本文就五年來本人攻讀博士學(xué)位期間的工作進(jìn)行了總結(jié)，期望通過對兩部分工作的介紹，展示統(tǒng)計學(xué)運用于解決遺傳學(xué)問題的實例。
　　其一，我們對高通量單核苷酸多態(tài)分型平臺的缺失偏倚現(xiàn)象及其對后續(xù)分析的影響進(jìn)行了探究。高通量、低成本的分型平臺的出現(xiàn)，使全基因組關(guān)聯(lián)分析成為了可能。但

2、是研究者往往將關(guān)注的目標(biāo)及于如何提高分型的準(zhǔn)確率，而忽視了另一質(zhì)量問題——缺失數(shù)據(jù)的存在。為了研究缺失現(xiàn)象對全基因組關(guān)聯(lián)分析的影響，我們對四個主流分型平臺(TaqMan(@) SNP分型平臺、GenomeLabTM SNPstream分型平臺、BeadLab(Illumina)分型平臺和Human Mapping500K(Affymetrix)芯片）的缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行了重測序分型，實驗證實了缺失偏倚現(xiàn)象在多個平臺中均普遍存在。進(jìn)而，我們從理

3、論上分析了缺失偏倚對后續(xù)分析的影響，如等位基因/基因型頻率的估計、哈迪——溫伯格平衡檢驗和不同疾病模型下關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計功效的影響等。研究顯示，缺失偏倚往往導(dǎo)致關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計功效的下降，而且這種下降通常要比單純的樣本缺失造成的影響嚴(yán)重。我們還分別比較了缺失偏倚、分型錯誤對頻率估計、關(guān)聯(lián)分析的影響。通過分析獲知，大多數(shù)情況下因為分型質(zhì)量問題造成的分析偏差可以通過提高分型響應(yīng)度，即使會犧牲一定的分型準(zhǔn)確率來盡可能避免、減小。這一發(fā)現(xiàn)提示我們過去通

4、常對處于分型邊界的讀點進(jìn)行不判讀的做法需要被修正。如果是為了降低分析偏差，在全基因組關(guān)聯(lián)分析中，分型響應(yīng)度和錯誤率的篩選標(biāo)準(zhǔn)要互相配合。我們建議修改現(xiàn)行的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，可以適當(dāng)增加響應(yīng)度的閾值而降低對分型準(zhǔn)確率的要求。
　　其二，我們提出了近似估計拷貝數(shù)變異突變率的統(tǒng)計新方法。人類基因組中存在著拷貝數(shù)變異，而且這種變異和孟德爾遺傳疾病、復(fù)雜疾病以及進(jìn)化中的基因組可塑性相關(guān)。為了更好的理解拷貝數(shù)變異相關(guān)性狀的成因，研究拷貝數(shù)變異的生

5、成機(jī)制、估計它的突變率是十分重要的。多項用于揭示拷貝數(shù)變異成因的研究已經(jīng)開展起來;但是從基因組水平對拷貝數(shù)變異突變率進(jìn)行實驗估計還是一個不現(xiàn)實的問題，它需要大量的樣本量和精確的分型技術(shù)。本研究提出了一種可以運用群體基因型數(shù)據(jù)對拷貝數(shù)變異突變率進(jìn)行近似估計的方法。這一估計可以通過基因組中不同拷貝數(shù)變異的比較，找尋到拷貝數(shù)變異的突變熱點。運用該方法我們分析了來自HapMap計劃的三個群體、4，330個拷貝數(shù)變異位點，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的拷貝數(shù)變異突

6、變率大致在10-5/代水平，這與分子實驗觀察到的零星突變率估計相一致。值得一提的是，有132(3.0％)個拷貝數(shù)變異的突變率可達(dá)10-3/代水平，被認(rèn)為是突變熱點。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，基因組結(jié)構(gòu)和重排機(jī)制的不同可能造成了人類基因組中拷貝數(shù)變異熱點的存在。
　　在不久的將來，由二代測序技術(shù)產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)將不斷地涌現(xiàn)出來，許多懸而未決的遺傳問題有望獲得解決。對這些數(shù)據(jù)的挖掘工作離不開統(tǒng)計學(xué)、信息學(xué)等的運用，讓我們做好準(zhǔn)備迎接生命科學(xué)發(fā)展