GnRH拮抗劑方案中對卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合個性化劑量hCG激發(fā)卵子成熟的臨床研究.pdf

1、輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)是目前治療不孕不育癥最為行之有效的方法?？刂菩源倥怕?controlled ovarian stimulation，COS)技術(shù)是保證ART成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。其應(yīng)用藥物克服機(jī)體內(nèi)在單卵泡發(fā)育機(jī)制，控制性地誘發(fā)多卵泡的發(fā)育和成熟，使得每一周期可獲得卵子增多，相應(yīng)的可移植胚胎數(shù)目增多，極大地提高了ART的成功率。與GnRHa長方案相比，GnRH拮抗劑方

2、案具有用藥少、治療時間短，更為方便、靈活，更重要的是能夠應(yīng)用GnRHa激發(fā)排卵(trigger)以明顯降低甚至消除卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrom，OHSS)這一具有潛在生命風(fēng)險的醫(yī)源性并發(fā)癥的發(fā)生率，減輕了患者生理、心理上的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但因GnRH拮抗劑在我國上市時間晚，目前對于該方案的臨床應(yīng)用經(jīng)驗尚不足，其臨床妊娠率仍不能夠與經(jīng)典長方案所比肩，尚未在臨床上推廣應(yīng)用。
　　

3、常規(guī)的GnRH拮抗劑方案是應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素(human chorionicgonadotropin，hCG)誘導(dǎo)卵子成熟，而hCG是OHSS的重要高危因素之一。因GnRHa可置換出與GnRH受體結(jié)合的GnRHant，結(jié)合后其flare-up效應(yīng)激發(fā)一過性的內(nèi)源性卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)/黃體生成素(luteinizing hormone，LH)峰，故GnRHa可替代hCG誘導(dǎo)卵

4、母細(xì)胞最終成熟。LH的半衰期較hCG明顯縮短，不足以支持黃體發(fā)育，導(dǎo)致黃體功能缺陷，在有效降低OHSS風(fēng)險的同時也伴隨著臨床妊娠率下降、流產(chǎn)率增高。故有學(xué)者提出GnRHa聯(lián)合hCG雙重激發(fā)排卵(dual trigger)方案誘導(dǎo)卵子成熟。
　　因此，本研究目的在于比較卵巢正常反應(yīng)患者中GnRHa聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量hCG誘導(dǎo)卵子成熟與單用hCG的妊娠結(jié)局，并探討GnRHa聯(lián)合個性化劑量hCG對IVF-ET結(jié)局的影響，以期在降低OHSS風(fēng)險

5、的同時改善GnRH拮抗劑方案的臨床妊娠結(jié)局，為臨床推廣應(yīng)用拮抗劑方案提供參考和依據(jù)。本文分為以下幾個部分，本研究共分為兩個部分：
　　第一部分：GnRH拮抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量，hCG激發(fā)卵子成熟與僅用hCG妊娠結(jié)局的比較。
　　目的：
　　分析GnRH拮抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合hCG雙重激發(fā)排卵(dual trigger)與僅用hCG激發(fā)排卵后的胚胎質(zhì)量及妊娠結(jié)局，以

6、探討dual trigger方案在臨床上的應(yīng)用價值。
　　方法：
　　本研究為應(yīng)用GnRHa聯(lián)合hCG雙重激發(fā)排卵的前瞻性非隨機(jī)臨床研究，故選擇同期應(yīng)用hCG激發(fā)卵子成熟的周期行回顧性病例對照研究。分析2015年1月至2015年12月期間于本中心行體外受精(in vitro fertilization，IVF)/卵胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）助孕治療的GnRH

7、拮抗劑方案的卵巢正常反應(yīng)不孕患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)應(yīng)用GnRH拮抗劑方案行控制性促排卵;(2)應(yīng)用GnRHa聯(lián)合5000～10000IU hCG或者單用5000～10000IUhCG激發(fā)卵子成熟;(3)卵巢正常反應(yīng):激發(fā)排卵(trigger)日血清雌二醇(estradiol，E2)水平≥500pg/ml，且≤4000pg/ml，獲卵數(shù)4～20個;(4)年齡≤40歲;(5)體重指數(shù)(body mass index，BMI)＞18kg/m2

8、，且＜30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)卵巢低反應(yīng):誘導(dǎo)卵泡成熟日血清E2水平≤500pg/ml，或獲卵數(shù)≤3個;(2)卵巢高反應(yīng):誘導(dǎo)卵泡成熟日血清E2水平≥4000pg/ml，或獲卵數(shù)≥21個;(3)基礎(chǔ)FSH＞10 IU/L;(4)既往IVF周期次數(shù)超過3次;(5)既往移植胚胎總數(shù)超過6枚;(6)子宮畸形或內(nèi)膜異常者;(7)患有內(nèi)分泌代謝紊亂疾病者。總共納入325個IVF/ICSI周期。
　　采用GnRH拮抗劑方案。根據(jù)患者

9、年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(antra follicle count，AFC)、基礎(chǔ)性激素水平、BMI及既往周期反應(yīng)等，選擇合適的促性腺激素(Gonadotropin，Gn)啟動劑量。4～5天后行超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況、同時監(jiān)測血清激素水平，根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整Gn用量。當(dāng)超聲下至少1個主卵泡直徑≥14mm，或血清E2水平≥600pg/ml，或LH≥10IU/L時加用GnRH拮抗劑（思則凱，0.25mg/d）直至卵泡成熟。當(dāng)超聲監(jiān)測見雙側(cè)卵巢中卵泡直

10、徑≥18mm的主卵泡達(dá)2個或者以上，或卵泡直徑≥17mm的主卵泡達(dá)3個或2個以上時，根據(jù)患者trigger日發(fā)育卵泡及E2水平給予個性化的trigger方案。常規(guī)于激發(fā)排卵藥物后35～36小時行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵。
　　結(jié)果：
　　在移植日內(nèi)膜及移植胚胎質(zhì)量、數(shù)量均等的情況下，dual trigger組的著床率、臨床妊娠率均高于hCG組(43.4％ vs36.3％，65.1％ vs52.6％)，校正年齡差異后，差異均無

11、統(tǒng)計學(xué)意義。值得注意的是，hCG組發(fā)生一例重度OHSS。
　　結(jié)論：
　　1.在GnRH拮抗劑方案卵巢正常反應(yīng)患者中，與單用hCG相比，應(yīng)用GnRHa聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量hCG雙重激發(fā)排卵不能增加獲卵數(shù)，但增加成熟卵子數(shù)、2PN數(shù)、可利用胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，改善受精和胚胎質(zhì)量。
　　2.Dual trigger方案與hCG方案的胚胎著床率、臨床妊娠率無差異，但dual trigger方案有提高著床率及臨床妊娠率的趨勢。

12、　　3.Dual trigger方案中GnRHa的溶黃體作用可能與hCG相拮抗，在降低OHSS風(fēng)險發(fā)揮重要的作用。而卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用10000IU hCG誘導(dǎo)卵子成熟仍可發(fā)生OHSS，應(yīng)進(jìn)一步研究探索更低有效劑量hCG，以降低OHSS風(fēng)險的同時獲得滿意的妊娠結(jié)局。
　　第二部分：GnRH拮抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合個性化劑量hCG激發(fā)卵子成熟對IVF-ET結(jié)局的影響
　　目的：
　　分析GnRH拮

13、抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合個性化劑量hCG雙重激發(fā)卵子成熟(dual trigger)對獲卵及妊娠結(jié)局的影響，以探索卵巢正常反應(yīng)患者的dual trigger方案中hCG最低有效劑量，以期在降低OHSS發(fā)生風(fēng)險的同時提高妊娠率，為該方案的臨床推廣應(yīng)用提供參考。
　　方法：
　　本研究為前瞻性隊列研究。分析2015年1月至2015年12月期間于本中心行IVF/ICSI助孕治療的應(yīng)用GnRH拮抗劑聯(lián)合dual

14、trigger方案的卵巢正常反應(yīng)不孕患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)應(yīng)用GnRH拮抗劑方案行控制性促排卵;(2)應(yīng)用GnRHa聯(lián)合hCG激發(fā)卵子成熟;(3)卵巢正常反應(yīng):誘導(dǎo)卵泡成熟日血清E2水平≥500pg/ml，且≤4000pg/ml，獲卵數(shù)4～20個;(4)年齡≤40歲;(5)BMI＞18kg/m2，且＜30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)卵巢低反應(yīng):誘導(dǎo)卵泡成熟日血清E2水平≤500pg/ml，或獲卵數(shù)≤3個;(2)卵巢高反應(yīng):誘導(dǎo)卵泡成熟

15、日血清E2水平≥4000pg/ml，或獲卵數(shù)≥21個;(3)基礎(chǔ)FSH＞10 IU/L;(4)既往IVF周期次數(shù)超過3次;(5)既往移植胚胎總數(shù)超過6枚;(6)子宮畸形或內(nèi)膜異常者;(7)患有內(nèi)分泌代謝紊亂疾病者?？偣布{入273個IVF/ICSI周期。
　　結(jié)果：
　　三組間移植日內(nèi)膜及移植胚胎數(shù)無差異，但B組移植的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)較C組高（1.89±0.65 vs1.51±0.87）。三組的胚胎著床率相近。B組的臨床妊娠率均最高

16、，C組次之，A組最低，校正年齡后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(67.4％ vs61.2％ vs51.6％，P=0.106)。三組均未有中重度OHSS發(fā)生。
　　結(jié)論：
　　1.根據(jù)trigger日發(fā)育卵泡數(shù)及E2水平給予GnRHa聯(lián)合個性化劑量hCG trigger的GnRH拮抗劑方案卵巢正常反應(yīng)患者中，GnRHa聯(lián)合低劑量(1000～4000IU)hCGtrigger明顯降低獲卵率，但不影響其卵子成熟度和正常受精。
　　2.根據(jù)