Bayes方法在國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用.pdf

1、隨著藥物經(jīng)濟(jì)發(fā)展的全球化趨勢(shì)，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)(multi-regionalclinical trial，MRCT)越來(lái)越多被應(yīng)用到新藥臨床研究中。MRCT設(shè)計(jì)能夠有效地緩解新藥的延遲上市以及臨床試驗(yàn)成本的過(guò)度花費(fèi)等問(wèn)題。然而，在評(píng)價(jià)特定中心的藥物療效時(shí)，需考慮到種族、文化和當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療實(shí)踐等因素的影響。由此，藥物全球同步研發(fā)項(xiàng)目(simultaneous global drug development program，SGDDP)應(yīng)運(yùn)

2、而生。目前，MRCT和SGDDP的研究熱點(diǎn)集中在各中心的樣本量分配、療效的一致性評(píng)價(jià)、統(tǒng)計(jì)分析方法等，此類問(wèn)題給統(tǒng)計(jì)學(xué)帶來(lái)了機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
　　在全球性藥物臨床試驗(yàn)中，Bayes方法充分體現(xiàn)了優(yōu)勢(shì)。MRCT中非目標(biāo)種族(non-target ethnic，NTE)人群的效應(yīng)可以作為評(píng)價(jià)目標(biāo)種族(target ethnic，TE)人群的效應(yīng)的先驗(yàn)信息，且可通過(guò)調(diào)整先驗(yàn)信息來(lái)控制NTE人群對(duì)TE人群效應(yīng)的估計(jì)影響。
　　本研究第一

3、部分關(guān)注Bayes方法在MRCT中的應(yīng)用。針對(duì)一種基于混合先驗(yàn)的Bayes方法評(píng)價(jià)MRCT中特定中心的療效，結(jié)合日本厚生省(Ministry ofHealth，Labour and Welfare，MHLW)提出的指南等，對(duì)該一致性判斷準(zhǔn)則作了修改和增補(bǔ)，并與原有的準(zhǔn)則比較確保概率（assurance probability，AP）和錯(cuò)判率(false rate，F(xiàn)R)，以期為我國(guó)參與MRCT提供療效一致性的判斷準(zhǔn)則。本研究在原有評(píng)價(jià)準(zhǔn)

4、則的基礎(chǔ)上對(duì)特定中心與MRCT的療效比界值進(jìn)行修改，提出另外3種準(zhǔn)則。模擬試驗(yàn)設(shè)置為相同條件下，假設(shè)特定中心有療效時(shí)，考察準(zhǔn)則的AP;假設(shè)特定中心無(wú)療效時(shí)，考察準(zhǔn)則的FR。模擬試驗(yàn)的結(jié)果表明，4種評(píng)價(jià)準(zhǔn)則的統(tǒng)計(jì)學(xué)特性存在較大差異。本研究建議采用結(jié)合MHLW準(zhǔn)則一的療效比界值作為評(píng)價(jià)特定中心與MRCT療效一致性的準(zhǔn)則。
　　本研究第二部分關(guān)注Bayes方法在SGDDP中的應(yīng)用。在SGDDP中，結(jié)合冪次先驗(yàn)借用MRCT的信息，以評(píng)價(jià)當(dāng)

5、地臨床試驗(yàn)(local clinical trial，LCT)中TE人群的療效。模擬試驗(yàn)設(shè)置了三種情境，在不同的參數(shù)組合條件下，考察該Bayes方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征:把握度和第一類錯(cuò)誤。模擬試驗(yàn)的結(jié)果表明，在其余參數(shù)不變時(shí)，把握度隨Bayes可信區(qū)間的下限cutoff的增高而增高，隨冪次a0的增大而升高，隨LCT中TE人群的樣本量增大而增高。且MRCT中TE的療效值越高，則LCT中TE的療效值越高，達(dá)到最高把握度的速度越快。第一類錯(cuò)誤在冪次