基于生存資料優(yōu)效性設(shè)計(jì)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)區(qū)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的制定研究.pdf

1、研究背景：
　　近年來，藥物研發(fā)呈全球化趨勢(shì)發(fā)展，不同國(guó)家或地區(qū)通過參與國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，在共享全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同時(shí)共享新藥研發(fā)資源。國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)是指多位研究者按照同一研究方案在不同國(guó)家和地區(qū)同時(shí)開展臨床試驗(yàn)，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)同步開始與結(jié)束試驗(yàn)并對(duì)所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)一分析。然而國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)(Multi-regional Clinical Trials，MRCT)面臨一個(gè)挑戰(zhàn)：一個(gè)新藥在原地域?qū)徟鲜泻?，若想在新地域得到?/p>

2、準(zhǔn)需重復(fù)開展試驗(yàn)。重復(fù)開展試驗(yàn)的原因在于不同地域人群具有種族敏感性，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可能不同。重復(fù)開展試驗(yàn)既浪費(fèi)了研發(fā)資源又推遲了藥物審批時(shí)間，導(dǎo)致藥物不能盡早作用于需求人群，并且目標(biāo)區(qū)并沒有統(tǒng)一的檢驗(yàn)水準(zhǔn)和樣本量估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)。目前有橋接試驗(yàn)的方法試圖解決這一問題，但橋接試驗(yàn)是在新藥上市后才在新地域開展的，同樣存在滯后性的問題。本研究關(guān)注的是確定何種標(biāo)準(zhǔn)使國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中的目標(biāo)區(qū)能夠同步注冊(cè)上市。
　　目的與方法：
　　

3、通過構(gòu)建生存資料優(yōu)效性設(shè)計(jì)的MRCT中目標(biāo)區(qū)數(shù)據(jù)模型，探索如何在保證目標(biāo)區(qū)有足夠的檢驗(yàn)效能前提下有效控制目標(biāo)區(qū)條件I類錯(cuò)誤并計(jì)算相應(yīng)的目標(biāo)區(qū)樣本量及事件數(shù)。
　　本研究構(gòu)建一個(gè)雙臂優(yōu)效性設(shè)計(jì)的生存資料MRCT模型，包括目標(biāo)區(qū)和非目標(biāo)區(qū)，試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)比1:1，以總生存期（Overall Survival，OS）為該研究的主要療效終點(diǎn)，MRCT檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05的水平下，試驗(yàn)組的藥物療效優(yōu)于對(duì)照組。采用Monte Carlo模擬

4、的方法構(gòu)建MRCT數(shù)據(jù)模型，在不同目標(biāo)區(qū)檢驗(yàn)水準(zhǔn)?'的水平上，探討條件Ⅰ類錯(cuò)誤（Conditional False Positive Rate, CFPR）和條件檢驗(yàn)效能（Conditional Power, CP）與目標(biāo)區(qū)樣本量占總樣本量比例的關(guān)系。本研究采用SAS9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件編寫程序模擬數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。模擬產(chǎn)生兩種分布的生存數(shù)據(jù)（指數(shù)分布和Weibull分布），在模擬數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，MRCT優(yōu)效的基礎(chǔ)上進(jìn)行目標(biāo)

5、區(qū)優(yōu)效的比較，調(diào)整目標(biāo)區(qū)檢驗(yàn)水準(zhǔn)?'，計(jì)算目標(biāo)區(qū)優(yōu)效所占的比例。建立優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，每種情況模擬10000次。
　　結(jié)果與結(jié)論：
　　本研究分別對(duì)指數(shù)分布和 Weibull分布狀態(tài)的生存資料做了研究，在總體有效（?=0.05且試驗(yàn)組中位生存時(shí)間大于對(duì)照組中位生存時(shí)間）的前提下，進(jìn)行目標(biāo)區(qū)的試驗(yàn)。在目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組中位生存時(shí)間大于對(duì)照組的中位生存時(shí)間時(shí)，比較目標(biāo)區(qū)?'設(shè)置不同水平時(shí)對(duì)應(yīng)的CFPR或CP，探討具有可行性

6、的?'并計(jì)算目標(biāo)區(qū)樣本量及終點(diǎn)事件數(shù)。由模擬研究我們得出，生存數(shù)據(jù)服從指數(shù)分布時(shí)，目標(biāo)區(qū)的CFPR隨著目標(biāo)區(qū)樣本比例K和檢驗(yàn)水準(zhǔn)?'的增加而增加；目標(biāo)區(qū)的CP隨著樣本比例K和檢驗(yàn)水準(zhǔn)?'的增加而增加；當(dāng)?'≤0.5時(shí)能夠保證CFPR控制在0.5以內(nèi)；當(dāng)K≥30％時(shí)，設(shè)置?'=0.3，需保證?≥0.9（?為目標(biāo)區(qū)降低的風(fēng)險(xiǎn)與MRCT降低的風(fēng)險(xiǎn)比值），目標(biāo)區(qū)CP能夠保證在72%以上；設(shè)置?'≥0.4時(shí)，指數(shù)分布下生存資料需保證?≥0.8，目

7、標(biāo)區(qū) CP能夠保證在72%以上。當(dāng)生存數(shù)據(jù)服從 Weibull分布時(shí)，目標(biāo)區(qū)的CFPR和CP的變化趨勢(shì)與指數(shù)分布下目標(biāo)區(qū)CFPR和CP的變化趨勢(shì)相似，形狀參數(shù)γ對(duì)CFPR和CP的影響較小。Weibull分布下生存資料，當(dāng)K≥30%時(shí)，設(shè)置?'≥0.4時(shí)，保證?≥0.9，目標(biāo)區(qū)CP能夠保證在76%以上。根據(jù)“在MRCT中證實(shí)有效的藥物，目標(biāo)區(qū)有效的可能性為90%”的假設(shè)條件以及研究所得的可行性參數(shù)，得校正后的CP在64%以上，校正后的CF

8、PR控制在0.05以下。
　　綜上所述，建議MRCT在方案設(shè)計(jì)時(shí)目標(biāo)區(qū)的樣本比例不應(yīng)低于30%，目標(biāo)區(qū)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能超過0.5。該標(biāo)準(zhǔn)適用于目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效相等或略低于MRCT
　　療效的情形，即0.8≤?≤1的；若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效與MRCT的療效相等（?=1），檢驗(yàn)水準(zhǔn)可適當(dāng)降低，但不建議低于0.3；若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效遠(yuǎn)低于MRCT試驗(yàn)藥物療效（?<0.8），需增大目標(biāo)區(qū)的樣本比例（K>0.5），但當(dāng)K>0.