MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的建模研究與彈性分析.pdf

1、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen—activated protein kinases，MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是生物體內(nèi)最重要的信號通路之一，是信號從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者。其中，Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是目前最重要和被廣泛研究的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。人類的許多疾病如：癌癥、免疫疾病、炎癥等的發(fā)生和調(diào)控都與MAPK的表達(dá)量或活性的異常緊密相關(guān)。所以研究信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在激活機(jī)制，對于相關(guān)疾病的預(yù)防和治療有著積極的

2、作用。本文通過建立兩個ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)數(shù)學(xué)模型，研究和分析了ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在作用機(jī)制。本文的工作主要有以下幾方面： 1.首先構(gòu)建了一個表皮生長因子受體（EGFR）激活的ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)模型，經(jīng)過模擬結(jié)果和實驗結(jié)果的對比，證明了該模型的正確性。 2.ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中包括了三條通道（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ），這三條通道共同控制著下游蛋白的激活。模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通道Ⅰ被切斷后，ERK的激活類型由正常情況下的短暫型激活轉(zhuǎn)

3、變成持續(xù)型激活；切斷其它兩條通道（通道Ⅱ、Ⅲ）ERK的激活類型和強(qiáng)度都沒有明顯的變化。因此，通道Ⅰ對下游ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響較為顯著，是關(guān)鍵的影響因素；通道Ⅱ和Ⅲ對ERK的激活影響非常小。 3.在通道Ⅰ中，兩個連接蛋白（Grb2、Sos）共同影響Ras的表達(dá)。而且兩個蛋白同時參與多個反應(yīng)，我們分析了這兩個蛋白參與的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)R21和R22兩個反應(yīng)異常，則Ras的激活類型將由短暫型激活變?yōu)槌掷m(xù)型激活，這兩個反應(yīng)異常都可能引發(fā)細(xì)

4、胞的病變，有望成為治療疾病的靶點。 4.在本模型中，分析了表皮生長因子受體和GAP對Ras激活的影響。結(jié)果表明較高的EGFR濃度和較低的GAP濃度都將改變Ras激活的類型，使Ras激活出現(xiàn)異常，從而引發(fā)細(xì)胞增殖能力的增強(qiáng)，使細(xì)胞發(fā)生癌變。所以EGFR和GAP對ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)有重要作用。 5.對本模型中的42個酶動力學(xué)方程和40個組分做代謝控制分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)R16、R32和R42三個反應(yīng)對于整個ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定

5、狀態(tài)信號的影響最大，這三個反應(yīng)的微小變化都會對整個網(wǎng)絡(luò)信號的傳遞和強(qiáng)度產(chǎn)生巨大的影響，所以這三個反應(yīng)應(yīng)當(dāng)成為我們今后實驗研究的重點。 6.構(gòu)建了一個包含三個反饋回路的ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的模型。研究發(fā)現(xiàn)：ERKPP的正反饋和負(fù)反饋對Raf、MEK激活型式有重要影響，它的存在可以穩(wěn)定信號的振蕩。若這三條反饋回路出現(xiàn)異常，則MEK磷酸化激活型式將變?yōu)槌掷m(xù)型，ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)將出現(xiàn)異常。 總之，本文利用在復(fù)雜系統(tǒng)水平上所獲得的實驗