細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、第十一章細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Cell Communication & Signaling,細(xì)胞生活在社會(huì)中單細(xì)胞：細(xì)胞與環(huán)境多細(xì)胞：細(xì)胞與細(xì)胞、與環(huán)境,細(xì)胞生存要求它們能感知環(huán)境中信號(hào)，并對(duì)之作出反應(yīng)。多細(xì)胞生物的不同細(xì)胞之間需要協(xié)調(diào)互相關(guān)系，共同應(yīng)對(duì)環(huán)境信號(hào)。這些需求通過細(xì)胞通訊和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。,細(xì)胞通訊： 細(xì)胞之間可以通過分泌信號(hào)分子或直接 接觸而相互實(shí)施調(diào)控。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)： 細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)

2、、把這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入 細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。,酵母對(duì)鄰近細(xì)胞釋放的交配因子發(fā)生反應(yīng)而形成朝向因子源頭的突起 shmoos,卵子受精引發(fā)胞質(zhì)溶膠鈣離子快速增加，并形成從精子進(jìn)入部位向整個(gè)細(xì)胞播散的鈣波。這個(gè)鈣波刺激質(zhì)膜發(fā)生改變，防止其他精子進(jìn)入，并啟動(dòng)受精卵發(fā)育受精中得鈣波,信號(hào)： 物理性－光、溫度、壓力、輻射等 化學(xué)性－激素、生長因子、細(xì)胞因子、

3、 神經(jīng)遞質(zhì)、氣體等細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)： 細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞對(duì)環(huán)境做出反應(yīng)及細(xì)胞之間相互通訊、調(diào)控的手段。,,,細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng):,1.細(xì)胞質(zhì)：蛋白質(zhì)活性改變2.細(xì)胞核： 基因表達(dá)改變- 轉(zhuǎn)錄出新的或更多的蛋白質(zhì),細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究內(nèi)容,對(duì)環(huán)境作出反應(yīng)：皮膚黑素細(xì)胞在紫外線照射下黑色素生成增多視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞的感光作用細(xì)胞之間的通訊

4、：心肌細(xì)胞的同步跳動(dòng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢對(duì)肌肉的支配雄激素對(duì)靶細(xì)胞的作用中性粒細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng),上世紀(jì)90年代以來信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域獲諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家,1991，Nelzer和sokmann：離子通道1992，Krebs和Fisher： 糖原代謝中蛋白質(zhì)的可逆磷酸化1994，Gilman和Rodbell： G蛋白信號(hào)傳導(dǎo)1998, Palmer，NO的信號(hào)傳導(dǎo)2003年，Agre 和MacKinnon，水通道和離子通道,第一節(jié)

5、 細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識(shí)第二節(jié) 受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)第四節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的 相互作用,第一節(jié) 細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識(shí),一、細(xì)胞通訊的分類二、細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成三、細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一些特點(diǎn),一、細(xì)胞通訊的分類 1. 接觸依賴型 2. 旁分泌型 3. 突觸型 4. 內(nèi)分泌型 5. 自分泌型 6. 間隙連接型,

6、1. 接觸依賴型,2. 旁分泌型,3. 突觸型,5. 自分泌型,4. 內(nèi)分泌型,6. 間隙連接型,GAP JUNCTION,AUTOCRINE,細(xì)胞通訊的分類(信號(hào)發(fā)放細(xì)胞-靶細(xì)胞),1. 接觸依賴型 錨著于質(zhì)膜上的信號(hào)分子直接接觸靶細(xì)胞質(zhì)膜 上受體。如膜抗原遞呈分子被免疫細(xì)胞識(shí)別。2. 旁分泌型 信號(hào)釋放至附近基質(zhì)，

7、作用于局部。如生長因子。3. 突觸型 信號(hào)為神經(jīng)遞質(zhì)，釋放至突觸間隙，作用于突觸后 膜（另一個(gè)神經(jīng)元）。如乙酰膽堿與其受體。4. 內(nèi)分泌型 信號(hào)為激素，經(jīng)血液作用于全身靶細(xì)胞。如性激 素與其受體。5. 自分泌型 信號(hào)釋放至周圍基質(zhì)，作用于自身。如細(xì)胞因子。6. 間隙連接型 信號(hào)經(jīng)縫隙連接作用于相鄰細(xì)胞。如cAMP。,二、細(xì)胞

8、通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式: 細(xì)胞外信號(hào)分子被細(xì)胞的信號(hào)接收裝置(受體)所感知,然后細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置(一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白)被依次激活,信號(hào)借此逐步傳遞下去,最后,特定的靶蛋白(參與代謝的酶、基因調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞骨架蛋白等)被激活，由此引起細(xì)胞的各種反應(yīng)。,二、細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成,信號(hào)接收裝置,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置,靶蛋白,信號(hào)分子,效應(yīng),二、細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成：1. 信

9、號(hào)接收裝置2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置3. 第二信使,,信號(hào)接收裝置: 入室線座(電信號(hào)) -膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置: 座機(jī) -轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白信號(hào)傳出裝置: 聽筒(聲音) -第二信使,信號(hào)：黃體生成素細(xì)胞：睪丸間質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)：雄激素生成增多,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖,受體: 位于細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)部的一類特殊蛋白質(zhì),能特異地識(shí)別信號(hào)分子(配體),并以很高的親和力與之結(jié)合,從

10、而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。1. 細(xì)胞表面受體(膜受體)－其配體為水溶性2. 細(xì)胞內(nèi)受體（核受體）－其配體為脂溶性,信號(hào)接收裝置-受體 receptors,信號(hào)接收裝置-受體 receptors細(xì)胞表面受體 (膜受體membrane receptors) －其配體為水溶性2. 細(xì)胞內(nèi)受體 （核受體nuclear receptors） －其配體為脂溶性,膜受體種類： 1. 離子通道偶聯(lián)受體

11、 存在于電興奮性細(xì)胞（神經(jīng)、肌肉細(xì)胞）之間的突觸部位，是神經(jīng)遞質(zhì)的受體，將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)。如乙酰膽堿受體。2. G蛋白偶聯(lián)受體 許多激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體, 如腎上腺素受體。3. 酶偶聯(lián)受體 生長因子和細(xì)胞因子的受體。其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域本身具有酶活性或與酶偶聯(lián)。,,,信號(hào)接收裝置:膜受體,,G蛋白偶聯(lián)受體,離子通道偶聯(lián)受體,酶偶聯(lián)受體,1、一系列蛋白質(zhì) 2、依次經(jīng)歷活化-失活,構(gòu)成從膜受體到細(xì)

12、 胞核之間的信號(hào)傳導(dǎo)鏈。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 transduction proteins,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置:轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,1.接力蛋白-將信號(hào)傳至相鄰下游分子2.信使蛋白-將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)另一亞區(qū)3.接合蛋白-通過特定結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)其上下分子4.信號(hào)放大蛋白-生成大量調(diào)節(jié)性小分子即第二信使5.信號(hào)轉(zhuǎn)換蛋白-將信號(hào)轉(zhuǎn)換成另一種形式6.切分蛋白-接收一條線路輸出至多條7.整合蛋白-接收多條線路并整合/輸出至一條8.潛在基因調(diào)節(jié)蛋白-

13、膜受體自身活化后移入核內(nèi),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置:轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,圖15－16,接合蛋白信號(hào)放大蛋白,,,－在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑上某些節(jié)點(diǎn)快速大量增多、能迅速將信號(hào)播散至各個(gè)下游通路的小分子。又被稱為第二信使（胞外信號(hào)為第一信使）,腺苷酸環(huán)化酶(AC),,AMP,cAMP,,細(xì)胞內(nèi)信使 intracellular messenger,細(xì)胞內(nèi)信使 (第二信使)－在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑上某些節(jié)點(diǎn)快速大量增多、能迅速將信號(hào)播散至各個(gè)下游通路的小分子。,信號(hào)從轉(zhuǎn)導(dǎo)

14、蛋白經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信使向下游擴(kuò)散：G蛋白激活后激活腺苷酸環(huán)化酶(AC),導(dǎo)致cAMP大量產(chǎn)生,ATP,cAMP,大量信使分子cAMP迅速擴(kuò)散,作用于細(xì)胞內(nèi)各部分的其他轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或靶蛋白.,AC,,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)信號(hào)接收裝置：膜受體LHR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置：G蛋白、cAMP依賴的蛋白激酶第二信使：cAMP 靶蛋白：類固醇合成酶系SGEs、 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白CREB,信號(hào)接收裝置,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,,,

15、,細(xì)胞內(nèi)信使(第二信使),,靶蛋白,,,信號(hào)黃體生成素LH,反應(yīng)雄激素生成增多,,,,,三、細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一些特點(diǎn)1. 信號(hào)組合及其效應(yīng)2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“ 分子開關(guān)”特性3. 信號(hào)蛋白通過特定結(jié)構(gòu)域相互作用4. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的形成,1. 信號(hào)組合及其效應(yīng),同一細(xì)胞對(duì)不同的信號(hào)(或其組合)有不同的反應(yīng) EGF: 分裂 RA: 分化 TNF: 死亡 腎上腺素: 特化的生物學(xué)行

16、為,如分泌,收縮,糖原分解,不同細(xì)胞對(duì)同一信號(hào)如乙酰膽堿有不同反應(yīng) 心肌細(xì)胞: 心率及收 縮力降低 唾液腺細(xì)胞: 分泌唾液 骨骼肌細(xì)胞: 收縮,同一細(xì)胞對(duì)不同的信號(hào)(或其組合)有不同的反應(yīng),不同細(xì)胞對(duì)同一信號(hào) 如乙酰膽堿有不同反應(yīng),1、磷酸化-去磷酸化 phosphorylation-dephosphorylation,2、G蛋白 (G prot

17、ein)上GTP-GDP,2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“ 分子開關(guān)”特性,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白收到上游信號(hào)后迅速活化，在活化狀態(tài)下完成信號(hào)向下游傳遞，然后自身失活，恢復(fù)非活化狀態(tài)，以接收新一次的上游信號(hào)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白每經(jīng)歷一次 活化－非活化 變換， 就傳導(dǎo)一次信號(hào)。具有這種特征的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白叫作 分子開關(guān)。有兩大類型：,磷酸化-去磷酸化phosphorylation-dephosphorylation,2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“ 分子開關(guān)”特性,激

18、酶（kinase）使底物磷酸化磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化每個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作為激酶，使其他底物磷酸化，從而將信號(hào)逐級(jí)傳遞并放大,GTP結(jié)合蛋白(GTP binding protein),2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“ 分子開關(guān)”特性,G蛋白就是GTP結(jié)合蛋白， 能與GTP結(jié)合并能水解GTPG蛋白與GTP結(jié)合時(shí)為活化狀態(tài)， 將信號(hào)向下游傳遞。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。,3. 信號(hào)蛋白通

19、過特定結(jié)構(gòu)域相互作用,許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白之間可以通過能互相識(shí)別的特定結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接的相互作用，發(fā)生聚合，形成三維網(wǎng)絡(luò)，由此決定信號(hào)的傳遞途徑。 這些結(jié)構(gòu)域有相似結(jié)構(gòu)。,3. 信號(hào)蛋白通過特定結(jié)構(gòu)域相互作用,4. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的形成,通過形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體, 提高信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)的速度、效率和特異性。 兩種形式：1〕通過腳手架蛋白把一組轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組織為一個(gè)信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體。2〕激活的受體胞內(nèi)段暫時(shí)性地為多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供

20、 錨定位點(diǎn)，復(fù)合體形成。,4. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的形成,1. 腳手架蛋白把一組轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 組織為一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體,2. 受體胞內(nèi)段暫時(shí)地為多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供錨定位點(diǎn), 從而 形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體,第二節(jié) 受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,一、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、 酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑三、 受調(diào)蛋白水解依賴的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑四、 細(xì)胞內(nèi)受體,G蛋白偶聯(lián)受體 (G protein- coup

21、led receptor,GPR),CREB,CRE,結(jié)果:糖元合成減少分解增多,一.G蛋白偶聯(lián)受體激活途徑 －例如：腎上腺素促發(fā)肌肉細(xì)胞糖原分解成葡萄糖,,,G蛋白偶聯(lián)受體的激活,,,,信號(hào)分子激活膜受體,受體激活G蛋白(GDP變成GTP),G蛋白激活A(yù)C,自己失活(GTP變成GDP). AC產(chǎn)生cAMP,自己失活.,AC產(chǎn)生cAMP,cAMP激活A(yù)激酶,A激酶激活CREB, CREB結(jié)合至CRE

22、,啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄.,,,GPR-cAMP-PKA信號(hào)途徑,GPR-cAMP-PKA信號(hào)途徑,配體可以是激素等 受體激活后激活G蛋白，活化G蛋白激活腺苷酸環(huán)化 酶(AC) AC以ATP為原料，快速大量生成cAMP cAMP激活PKA PKA是激酶，通過使底物發(fā)生磷酸化而引起各種生理 效應(yīng),GPR-cAMP-PKA信號(hào)途徑調(diào)節(jié)的一些生理活動(dòng),糖原分解類固醇激素合成,G蛋白偶聯(lián)受體,二.酶偶聯(lián)受體激活途徑(受體酪氨酸激酶

23、)－例如: 生長因子促進(jìn)細(xì)胞增殖,,信號(hào)分子結(jié)合至膜受體(RTK),受體發(fā)生二聚化和磷酸化而激活.,Sos激活Ras, 活化的Ras 將信號(hào)傳導(dǎo)下去, 主要下游途徑是MAPK,促進(jìn)有絲分裂.,激活的RTK通過接合蛋白Grb2與Sos結(jié)合, 形成信號(hào)復(fù)合體(RTK-Grb2-Sos).,RTK-Ras-MAPK信號(hào)途徑,MAPK途徑,(MAPK: 絲裂原激活蛋白激酶，激活后促進(jìn)細(xì)胞分裂),RTK-Ras-MAPK信號(hào)途徑,

24、配體為生長因子受體聚合為寡聚體自身磷酸化，構(gòu)象變化通過接合蛋白（含SH2結(jié)構(gòu)域）Grb2和Sos 激活RasRas引起MAPKKK-MAPKK-MAPK級(jí)聯(lián)激活最終激活轉(zhuǎn)錄因子: cMyc, cJun, cFos (轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因啟動(dòng)子，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄出促增殖蛋白質(zhì)。）,RTK-Ras-MAPK信號(hào)途徑調(diào)節(jié)的一些生理活動(dòng),青春期骨骺端軟骨細(xì)胞分裂創(chuàng)傷愈合中的細(xì)胞擴(kuò)增,三. 受調(diào)蛋白水解依賴的受體信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)

25、途徑－例如：腫瘤壞死因子造成細(xì)胞死亡,膜受體激活,通過接合蛋白激活受體作用蛋白激酶RIP, 后者又激活一系列激酶. 抑制性信號(hào)分子被磷酸化,再被泛素化,然后經(jīng)歷蛋白水解. 轉(zhuǎn)錄因子被解除抑制而激活,進(jìn)入胞核,與DNA作用促進(jìn)新蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄.,,四. 細(xì)胞內(nèi)受體(核受體) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 －例如：皮質(zhì)激素促進(jìn)脂肪細(xì)胞增多和特殊分布,,,疏水性信號(hào)分子： 甾體類激素、 甲狀腺素、 維生素D3、維甲酸受

26、體本身是轉(zhuǎn)錄因子受體與DNA結(jié)合造成靶基因活化,皮質(zhì)醇,質(zhì)膜,細(xì)胞內(nèi)受體蛋白,,激活的靶基因,轉(zhuǎn)錄,細(xì)胞核,DNA,RNA,細(xì)胞內(nèi)受體(核受體) 激活效應(yīng) 原發(fā)/繼發(fā),,皮質(zhì)激素,細(xì)胞內(nèi)受體,,DNA,激活靶基因轉(zhuǎn)錄出新的蛋白質(zhì),新的蛋白質(zhì)對(duì)另一些基因起調(diào)控作用促進(jìn)或抑制其轉(zhuǎn)錄,轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor),在GPCR-cAMP-PKA途徑中有CREB在RTK-Ras-MAPK途徑中有cMyc, cJ

27、un, cFos在受調(diào)蛋白水解依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有NF-κB 在核受體信號(hào)途徑中, 核受體自身為轉(zhuǎn)錄因子。,轉(zhuǎn)錄因子就是基因調(diào)控蛋白，通過與DNA上基因調(diào)控序列結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié),一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一過性二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的記憶性三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的放大效應(yīng)四、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié),保證信號(hào)傳遞一過性的機(jī)制:1. 受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的快速活化-失活2. 第二信使的快速產(chǎn)生-降解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性的意義:降低

28、背景, 保證對(duì)連續(xù)信號(hào)的靈敏應(yīng)答限制時(shí)間, 保證信號(hào)強(qiáng)度適度,一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一過性,二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的記憶性,某些情況下, 在上游信號(hào)已經(jīng)終止后, 某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白扔保持一定時(shí)間的持續(xù)活化狀態(tài), 表現(xiàn)出記憶性 這種持續(xù)活化(記憶)是受到嚴(yán)格調(diào)控的,三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的放大效應(yīng),放大效應(yīng): 少量胞外信號(hào)分子—大量胞內(nèi)效應(yīng)分子1個(gè)受體/配體復(fù)合物激活多個(gè)G蛋白1個(gè)G蛋白激活多個(gè)AC1個(gè)AC產(chǎn)生多個(gè)cAMP1個(gè)cAMP激活多個(gè)PKA

29、 (級(jí)聯(lián)反應(yīng) cascade) 放大效應(yīng)也是嚴(yán)格受控的,信號(hào)傳導(dǎo)中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)(Cascade)：放大效應(yīng),四、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié),概念:利用負(fù)反饋機(jī)制終止某節(jié)點(diǎn)的信號(hào)意義:保證對(duì)外來信號(hào)作出適度、精確的反應(yīng)表現(xiàn)方面：1、受體2、抑制性蛋白3、分子開關(guān),受體減量,受體失敏,受體滯留,受體失敏、滯留和減量調(diào)節(jié) 信號(hào)被預(yù)置性抑制蛋白所抑制 信號(hào)造成抑制蛋白活化或產(chǎn)生，后者反饋地作用于信號(hào),信號(hào)被抑制,抑制蛋白產(chǎn)生,G

30、蛋白—cAMP信號(hào)系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié) 受體的調(diào)節(jié) G蛋白的一過性激活 cAMP的快速降解 CREB去磷酸化調(diào)節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體多肽鏈多處位點(diǎn)的自發(fā)突變能夠 導(dǎo)致受體持續(xù)激活，從而引起多種疾病，如TSH受 體第三環(huán)的點(diǎn)突變引起甲狀腺腺瘤合并甲亢，LH 受體的突變引起家族性性早熟,第四節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用（略）,一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的交談二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的形成三、信號(hào)

31、網(wǎng)絡(luò)中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的專一性,各條途徑有相互作用，甚至形成網(wǎng)絡(luò)以互相協(xié)調(diào)，但又保持專一性。,激素與生長因子信號(hào)系統(tǒng)之間的交談,,,G蛋白偶聯(lián)受體,與受體酪氨酸激酶兩條途徑,共用部分環(huán)節(jié),激酶激活,肌肉收縮時(shí)腎上腺素和神經(jīng)沖動(dòng)對(duì)糖元分解的協(xié)調(diào),糖元降解增加,糖元合成減少,能量供應(yīng)增加,,,饑餓時(shí)肝細(xì)胞中腎上腺素對(duì)糖元分解的協(xié)調(diào),糖元降解增加,糖元合成減少,血糖升高，能量供應(yīng)增加,,,,,,細(xì)胞核,細(xì)胞質(zhì),細(xì)胞外,胞間信使,第二

32、信使,第一信使,看－視網(wǎng)膜光感受細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),本章重點(diǎn),重點(diǎn)掌握系通訊和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識(shí) 1、細(xì)胞通訊： 細(xì)胞之間可以通過分泌信號(hào)分子或直接 接觸而相互實(shí)施調(diào)控。2、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)： 細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入 細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。,Movie1,Movie2,本章重點(diǎn),3、細(xì)胞通訊有6類：1. 接觸依賴型2. 旁分泌型3. 突觸型4. 內(nèi)分泌型5. 自分

33、泌型6. 間隙連接型,本章重點(diǎn),4、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式: 細(xì)胞外信號(hào)分子被細(xì)胞的信號(hào)接收裝置(受體)所感知,然后細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置(一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白)被依次激活,信號(hào)借此逐步傳遞下去,最后,特定的靶蛋白(參與代謝的酶、基因調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞骨架蛋白等)被激活，由此引起細(xì)胞的各種反應(yīng)。,本章重點(diǎn),5、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成（細(xì)胞內(nèi)主要成分）：1. 信號(hào)接收裝置2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置3. 第二信使,本章重點(diǎn),6、受體

34、是位于細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)部的一類特殊蛋白質(zhì),能特異地識(shí)別信號(hào)分子(配體),并以很高的親和力與之結(jié)合,從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。有兩類： 1. 細(xì)胞表面受體(膜受體)－其配體為水溶性 2. 細(xì)胞內(nèi)受體（核受體）－其配體為脂溶性,本章重點(diǎn),6、膜受體有3類： 1. 離子通道偶聯(lián)受體2. G蛋白偶聯(lián)受體3. 酶偶聯(lián)受體7、核受體本身是轉(zhuǎn)錄因子，與DNA結(jié)合造成靶基 因活化,本章重點(diǎn),8、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置是

35、一系列蛋白質(zhì)， 依次經(jīng)歷 活化-失活,構(gòu)成從膜受體到細(xì)胞核之間的信 號(hào)傳導(dǎo)鏈。,本章重點(diǎn),9、細(xì)胞內(nèi)信使是在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑上某些節(jié)點(diǎn)快速大量增多、能迅速將信號(hào)播散至各個(gè)下游通路的小分子, 又被稱為第二信使. 主要有 cAMP、cGMP、DG、IP。,本章重點(diǎn),10、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“ 分子開關(guān)”特性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白收到上游信號(hào)后迅速活化，在活化狀態(tài)下完成信號(hào)向下游傳遞，然后自身失活，恢復(fù)非活化狀態(tài)，以接收新一次的上游

36、信號(hào)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白每經(jīng)歷一次 活化－非活化 變換， 就傳導(dǎo)一次信號(hào)。具有這種特征的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白叫作 分子開關(guān)。有兩大類型：磷酸化-去磷酸化和G蛋白,思考題 第一部分,1. 解釋以下名詞，并整理每個(gè)名詞與其上下名詞的互相關(guān)系。細(xì)胞通訊 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體 核受體 G蛋白偶聯(lián)受體 酶偶聯(lián)受體 受體失敏 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 G蛋白 分子開關(guān) 第二信使 激酶2.簡述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式,思考題 第二部分,一、細(xì)

37、胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)由哪些成分構(gòu)成？它 們各自在系統(tǒng)中起什么作用？二、在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白中，磷酸化-去磷酸化這一化學(xué) 修飾是怎樣發(fā)生的？造成什么效果？三、 G蛋白怎樣體現(xiàn)其分子開關(guān)的性質(zhì)？,,我知道你有些頭暈了，但不用擔(dān)心，你回去后，大腦中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)工作幾次，一切都會(huì)變得清楚。,,（三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成,信號(hào)接收裝置：受體 (膜、胞內(nèi))信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置：G蛋白、蛋白激酶、

38、 接合蛋白細(xì)胞內(nèi)信使： cAMP, cGMP, IP3, DG, Ca2+效應(yīng)分子： 轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或信使的靶分子靶蛋白： 代謝酶、 基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）等,信號(hào)接收裝置－膜受體膜受體分類,G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor, GPCR)離子通道偶聯(lián)受體(Ion-couple

39、d receptor)酶活性相關(guān)受體1) 酪氨酸激酶偶聯(lián)受體 (Tyrosine kinase coupled receptor)2) 酪氨酸激酶活性受體(受體酪氨酸激酶, Receptor tyrosine protein, RTK)3) 其他酶活性受體,Ca2+作為細(xì)胞信使的基礎(chǔ),胞漿與胞內(nèi)Ca2+庫或胞外Ca2+存在巨大的濃度梯度化學(xué)特性決定了Ca2+易與靶蛋白形成特異、緊密的結(jié)

40、合高效率的Ca2+轉(zhuǎn)移系統(tǒng)： Ca2+泵、 Ca2+通道,,細(xì)胞通訊的6種類型,間隙連接,,,,,,1.,2.,6.,3.,4.,5.,,G蛋白偶聯(lián)受體的激活,,,,信號(hào)分子激活膜受體,受體激活G蛋白,G蛋白激活A(yù)C,自己失活. AC產(chǎn)生cAMP,自己失活.,AC產(chǎn)生cAMP,cAMP激活A(yù)激酶,A激酶激活CREB, CREB結(jié)合至CRE,啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄.,,,受體酪氨酸激酶的激活,二、酶偶聯(lián)受體激活途徑-例如: 生

41、長因子促進(jìn)細(xì)胞增殖,,信號(hào)分子結(jié)合至膜受體,受體發(fā)生二聚化和磷酸化而激活.,激活的膜受體通過接合蛋白Grb2與Sos結(jié)合, 形成信號(hào)復(fù)合體(RTK-Grb2-Sos).,Sos激活Ras, 活化的Ras 將信號(hào)傳導(dǎo)下去, 主要下游途徑是MAPK,促進(jìn)有絲分裂.,激素與生長因子信號(hào)系統(tǒng)之間的交談,,,,,,,,,,受體的負(fù)性調(diào)節(jié)失敏、滯留與減量調(diào)節(jié),失敏：磷酸化修飾減量調(diào)節(jié)：受體滯留后被降解，受體制造減少,受體激活,受體失敏,受體