I-BAR家族蛋白在癌細(xì)胞信號(hào)通路中的作用機(jī)制研究.pdf

1、I-BAR(Inverse Bin-Amphiphysin-Rvs)家族蛋白是參與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)變化以及多種生理、病理過程的膜蛋白。腫瘤轉(zhuǎn)移缺失基因Missing in Metastasis1（縮寫:MIM或MTSS1）在多種癌細(xì)胞中具有異常表達(dá)，多年來(lái)被認(rèn)為是一種抑癌基因，其編碼的MIM蛋白屬于I-BAR家族。MIM在造血細(xì)胞中具有很高的表達(dá)水平，通過MIM基因敲除（MIM-/-）的小鼠模型，本文首先揭示了MIM基因的缺失對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞遷

2、徙以及歸巢行為的影響。MIM-/-骨髓細(xì)胞表現(xiàn)出了更強(qiáng)的SDF-1（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子）趨化作用、更高的Rac，CDC42和p38 MAP激酶激活水平、更低的CXCR4內(nèi)吞效率;以上變化導(dǎo)致MIM-/-骨髓細(xì)胞具有更高的骨髓歸巢效率，并且有賴于p38的磷酸化。更進(jìn)一步，本研究建立了穩(wěn)定表達(dá)MIM蛋白的HeLa細(xì)胞模型并進(jìn)行了深入的機(jī)制研究，結(jié)果表明:在SDF-1的刺激下，MIM蛋白通過結(jié)合E3泛素連接酶AIP4而和CXCR4形成復(fù)合物，上

3、調(diào)了CXCR4的泛素化水平以及降解效率，促進(jìn)了受體內(nèi)吞，降低了細(xì)胞表面的CXCR4數(shù)量、從而抑制了細(xì)胞對(duì)于SDF-1的應(yīng)激反應(yīng)。更重要的是，在CXCR4胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中，MIM蛋白以其促進(jìn)膜結(jié)構(gòu)形變的性質(zhì)和促進(jìn)受體泛素化的功能，將Rab7以及ESCRT復(fù)合物聯(lián)系在了一起，最終促進(jìn)了多囊泡體(MVB)的生物合成和受體至溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)。和MIM蛋白相反，另一種I-BAR家族蛋白IRTKS，又被稱為“胰島素受體酪氨酸激酶底物（Insulin r

4、eceptor tyrosine kinase substrate）”，則顯著促進(jìn)了細(xì)胞趨向于血清的遷移，并伴隨著更高的Erk1/2、p38MAP激酶、Rac和CDC42激活水平。
　　最后，本文揭示了IRTKS促進(jìn)細(xì)胞遷移的機(jī)制，即通過其C-端的SH3結(jié)構(gòu)域上調(diào)了p38激酶的磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞遷移。本文首次發(fā)現(xiàn)SH3結(jié)構(gòu)域是IRTKS區(qū)別于MIM對(duì)細(xì)胞遷移產(chǎn)生不同影響的根源?？偨Y(jié)起來(lái)，MIM，IRTKS和CXCR4均為在腫瘤