SCB原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究及其固體分散體的體內(nèi)外評(píng)價(jià).pdf

1、本文按照新藥研發(fā)的相關(guān)要求，對(duì)1.1類(lèi)新藥SCB原料藥進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，包括性狀、鑒別、檢查、有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定，開(kāi)發(fā)了原料藥質(zhì)量控制的各項(xiàng)分析方法；并進(jìn)行了SCB的制劑研究，篩選了固體分散體的處方并考察其溶解度，同時(shí)進(jìn)行了體內(nèi)外評(píng)價(jià)。具體研究?jī)?nèi)容主要包括以下五部分：
　　SCB原料藥的性狀與鑒別
　　按照中國(guó)藥典2015年版四部凡例對(duì)SCB原料藥的性狀和溶解度進(jìn)行觀察和測(cè)定，結(jié)果顯示：本品為白色粉末，無(wú)臭；在二甲亞砜中極

2、易溶解，在甲醇或乙醇中易溶，在水中不溶。按照四部附錄VI C法測(cè)定熔點(diǎn)，結(jié)果顯示：本品三批供試品的熔點(diǎn)在161℃~167℃之間。按照中國(guó)藥典2015版四部附錄IV A、IV C法對(duì)本品進(jìn)行紫外吸收光譜鑒別、紅外光譜鑒別、高效液相色譜鑒別和X-射線粉末衍射鑒別，結(jié)果顯示：本品供試品與對(duì)照品是同一種物質(zhì)。
　　SCB原料藥的檢查
　　按照中國(guó)藥典2015年版四部附錄VIII A、VIII L、VIII N、VIII H、VIII

3、 J、V D和VIII P法對(duì)SCB原料藥的氯化物、干燥失重、熾灼殘?jiān)?、重金屬、砷鹽進(jìn)行檢查和測(cè)定，結(jié)果顯示：氯化物小于0.01%、干燥失重小于0.1%、熾灼殘?jiān)∮?.1%、重金屬小于20ppm、砷鹽小于2ppm。
　　建立了SCB原料藥的HPLC有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，色譜條件為：以DiMa Platisil PH（4.6×250mm5μm）為色譜柱；以乙腈-0.1%三氟乙酸溶液為流動(dòng)相，梯度洗脫；流速1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為23

4、6nm。結(jié)果顯示：專(zhuān)屬性試驗(yàn)表明主峰與各雜質(zhì)峰的分離度均大于1.5；兩種有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)限和定量限分別為6.2ng/ml、6.0ng/ml和7.4ng/ml、7.0ng/ml。三批供試品有關(guān)物質(zhì)的單個(gè)最大雜質(zhì)均不大于0.3%，總雜質(zhì)均不大于0.5%。
　　建立了SCB原料藥有機(jī)溶劑殘留檢查的方法，采用氣相色譜法。色譜條件為：Agilent7697A-7890B-5977A頂空GC-MS；以DB-624（30m×0.32mm×1.80μ

5、m）為色譜柱；檢測(cè)器為FID，280℃；載氣為氦氣；空氣流速為400ml/min；氫氣流速為30ml/min；尾吹流速為25ml/min；柱溫：40℃保持5min，然后以10℃/min升溫至120℃，再以40℃/min升溫至230℃，保持10min；進(jìn)樣口溫度為220℃；柱頭壓為15.5psi；分流比為10:1。結(jié)果顯示：丙酮、四氫呋喃、正庚烷和甲苯四種殘留溶劑在考察的濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)很好的線性關(guān)系；丙酮、四氫呋喃、正庚烷和甲苯四種溶劑的

6、檢測(cè)限分別為0.05μg/ml、0.04μg/ml、0.01μg/ml、0.05μg/ml，定量限分別為0.2μg/ml、0.18μg/ml、0.05μg/ml、0.22μg/ml；丙酮、四氫呋喃、正庚烷和甲苯在各濃度下的平均回收率在90%~108%之間；三批供試品的有機(jī)溶劑殘留量為丙酮<0.006%、四氫呋喃<0.002%、正庚烷<0.04%、甲苯未檢出。
　　SCB原料藥的含量測(cè)定
　　含量測(cè)定方法與有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法相同

7、。結(jié)果顯示：本品在0.2495mg/ml~0.6986mg/ml濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)很好的線性關(guān)系，回歸方程為A=17568830C+26442，R2=1；精密度RSD為0.42%；回收率均在98%~102%規(guī)定范圍內(nèi)；三批供試品的含量均大于99.0%。
　　SCB固體分散體處方工藝研究及其評(píng)價(jià)
　　通過(guò)正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)篩選出SCB固體分散體最優(yōu)處方和制備工藝，通過(guò)差示掃描熱量法、X-射線粉末衍射分析對(duì)其進(jìn)行物相鑒定，通過(guò)動(dòng)力溶解度試

8、驗(yàn)?zāi)MSD在體內(nèi)胃腸道的動(dòng)態(tài)溶出過(guò)程。結(jié)果顯示：SCB固體分散體的載體為S-630，藥物載體比例為1:3（w/w），以噴霧干燥為制備工藝，液體濃度為10%，進(jìn)液速度為15ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度為75℃，加入5%HPMC E3混勻即得；物相鑒定結(jié)果表明SCB以分子形式存在于載體中，原藥與S-630形成了固體分散體；動(dòng)力溶解度試驗(yàn)結(jié)果表明SCB-SD在模擬腸液中40min的溶出度即達(dá)到80%以上，并且隨著時(shí)間增加，沒(méi)有出現(xiàn)藥物析出的現(xiàn)象，在

9、模擬腸液中3小時(shí)內(nèi)溶出率在90%以上。
　　SCB固體分散體的穩(wěn)定性及大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　將SCB-SD在溫度40℃±2℃、RH60%±5%條件下放置1月、2月，通過(guò)差示掃描熱量法和高效液相色譜法考察其穩(wěn)定性。結(jié)果顯示：SCB-SD的差示掃描熱分析圖譜中，沒(méi)有出現(xiàn)原藥的熔點(diǎn)峰，說(shuō)明SCB仍以分子形式存在于載體中；SCB的含量沒(méi)有明顯變化，以上兩種結(jié)果表明SCB-SD的穩(wěn)定性良好。
　　采用Sprague-Dawle