CBS原料藥及DXQ片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究.pdf

1、本文按照新藥研發(fā)的技術(shù)要求，對兩種在研的1.1類新藥CBS原料藥和DXQ片劑進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，制定了CBS原料藥及DXQ片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案），同時通過影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)對新藥CBS及DXQ片劑穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。
　　第一部分:CBS原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究
　　1)建立了兩種CBS原料藥的含量測定方法:容量分析方法是化學(xué)原料藥含量測定的首選方法，容量分析方法測定法如下:精密加入過量0.1mol/L鹽酸滴定

2、液，待反應(yīng)完全，過濾并洗滌濾渣，合并濾液，以酚酞為指示劑，用0.1mol/L氫氧化鈉滴定，至溶液變粉紅色，記錄氫氧化鈉消耗量，計(jì)算CBS原料藥含量。高效液相色譜法色譜條件如下:色譜柱:Phenomenex LUNA C18250×4.6mm5μm;流動相:乙腈-0.1％三氟乙酸(45∶55);檢測波長:279nm;流速:1ml/min;進(jìn)樣體積:20μl;柱溫:40℃。但由于CBS具有同分異構(gòu)體，影響容量分析方法專屬性，準(zhǔn)確度，難以準(zhǔn)確

3、測定其含量;而高效液相色譜法專屬性強(qiáng)，準(zhǔn)確度高，且可用于有關(guān)物質(zhì)的檢測，故含量測定方法選擇高效液相色譜法。同時，對建立的HPLC方法進(jìn)行了靈敏度、線性、精密度、重復(fù)性等方法學(xué)考察;結(jié)果顯示:本方法精密度高，重復(fù)性好，并且在10～100μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，可用于CBS原料藥的含量測定。本品按干燥品計(jì)算，CBS含量應(yīng)不低于98％。
　　2)建立了CBS有關(guān)物質(zhì)分析方法:采用高效液相色譜法對CBS原料藥進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)的分析，并

4、用液質(zhì)聯(lián)用儀對強(qiáng)光照條件下含量明顯增多的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了初步結(jié)構(gòu)確證。通過強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及氧化試驗(yàn)考察了方法的耐用性。試驗(yàn)結(jié)果表明: CBS在強(qiáng)酸條件下穩(wěn)定，在強(qiáng)堿、雙氧水氧化條件下用HPLC檢測有降解產(chǎn)物產(chǎn)生，純度降至90％左右。所建立的高效液相色譜法作為有關(guān)物質(zhì)檢查的方法專屬性強(qiáng)，分離度好（分離度大于1.5）。有關(guān)物質(zhì)的測定選擇不加校正因子的主成分自身對照法。
　　3)建立了頂空-毛細(xì)管氣相色譜法(GC)測定CBS原料藥中有機(jī)溶劑的

5、殘留量。氣相色譜條件: DB-WAX(30m×0.45mm，0.85μm)毛細(xì)管色譜柱，F(xiàn)ID檢測器，載氣為高純氮，分流比為10∶1，進(jìn)樣口溫度為200℃，F(xiàn)ID檢測器溫度為250℃，程序升溫:起始溫度為50℃，保持6min，以40℃/min速率升至200℃，保持5min。頂空條件:爐溫:80℃定量環(huán)溫度:90℃?zhèn)鬏敼芫€溫度:100℃，頂空瓶平衡時間:30.0min。結(jié)果顯示，2種殘留溶劑甲醇、乙醇分離良好，在所考察的濃度范圍內(nèi)有較好的

6、線性關(guān)系，平均回收率為95％～105％，且本品甲醇、乙醇均未檢出。
　　4)無機(jī)檢查:對CBS按照藥典規(guī)定進(jìn)行無機(jī)檢查，結(jié)果顯示:氯化物小于0.025％、硫酸鹽小于0.05％、重金屬小于20ppm、砷鹽小于2ppm、干燥失重小于0.5％;本品由于為有機(jī)鈉鹽，熾灼殘?jiān)鼤憾ㄐ∮?0％，各項(xiàng)均符合藥典規(guī)定。
　　5) CBS穩(wěn)定性研究:穩(wěn)定性研究主要包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)進(jìn)行了高溫、高濕、強(qiáng)光照試驗(yàn)。于

7、第0、5、10天取樣檢測，結(jié)果表明CBS原料藥在高溫、高濕條件下比較穩(wěn)定，強(qiáng)光照條件下有降解產(chǎn)物產(chǎn)生;加速試驗(yàn)在40℃、相對濕度75％條件下，于第0、1、2、3、6、9個月末取樣檢測，結(jié)果表明，在此條件下，CBS原料藥較穩(wěn)定;長期試驗(yàn)在25℃、相對濕度60％條件下，于第0、3、6、9個月末取樣檢測，結(jié)果表明，在此條件下CBS原料藥穩(wěn)定;進(jìn)一步試驗(yàn)仍在進(jìn)行。
　　第二部分:DXQ原料藥晶型及片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究
　　1)

8、DXQ原料藥晶型制備與表征:采用溶劑緩慢揮發(fā)法對DXQ進(jìn)行了晶型制備，并采用單晶X-射線衍射(SCXRD)、粉末X-射線衍射(PXRD)以及差示掃描量熱(DSC)分析技術(shù)對制備得到的晶型進(jìn)行了表征。結(jié)果表明:單晶X-射線衍射分析表明DXQ晶體屬于單斜晶系，空間群為P21/n，晶胞參數(shù)a=6.8746(5)(A)，b=4.9454(4)(A)，c=24.798(2)(A)，α=90°，β=92.117(7)°，γ=90°; DXQ晶型粉末

9、X-射線衍射特征峰位于13.37°、14.14°、16.94°、21.70°、24.74°、26.60°、28.36°、36.50°;差示掃描量熱儀測試顯示DXQ在109～112℃左右僅出現(xiàn)一個吸熱峰。本文對DXQ晶型進(jìn)行了制備和表征。
　　2) DXQ片劑及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究:主要從外觀、性狀、鑒別、檢查、含量測定及穩(wěn)定性研究等方面進(jìn)行。溶出度試驗(yàn)中，考察了不同溶出介質(zhì)、不同轉(zhuǎn)速條件下的溶出現(xiàn)象;最終確定采用槳法，以900ml