鹽酸坦洛新口崩緩釋片的研究.pdf

1、鹽酸坦洛新(Tamsulosin Hydrochloride，TH)是一種前列腺高選擇性的α1腎上腺素能受體阻滯劑，其可以超選擇地阻斷膀胱頸、前列腺體及被膜平滑肌α1受體，降低平滑肌張力，減少下尿路阻力，改善排尿狀態(tài)，在治療良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）方面有卓越的療效。因其快速釋放入血易造成直立性低血壓等不良反應(yīng)，其緩釋制劑的開發(fā)和臨床應(yīng)用得到了較快發(fā)展。由于國(guó)內(nèi)臨床使用的均為緩釋

2、膠囊劑，中老年BPH患者可能存在吞咽困難的問題?？诒谰忈屍∣ral Dispersible Sustained Release Tablets，ODSRT）在口腔內(nèi)遇唾液迅速崩解，產(chǎn)生緩釋微粒，隨吞咽動(dòng)力進(jìn)入體內(nèi)后緩慢釋放藥物。將鹽酸坦洛新制備成口崩緩釋片，在達(dá)到緩釋效果的同時(shí)解決了患者用藥順應(yīng)性的問題。該品種由日本安斯泰來公司研發(fā)上市后，銷售額快速增長(zhǎng)，有很廣闊的市場(chǎng)前景。
　　本文首先建立了鹽酸坦洛新含量及釋放度測(cè)定的高效液

3、相色譜法，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證符合要求，為后續(xù)處方篩選奠定基礎(chǔ)。通過對(duì)鹽酸坦洛新理化性質(zhì)的測(cè)定結(jié)果顯示，鹽酸坦洛新在各pH條件下水溶性均較好，且在堿性環(huán)境中有較大的油水分配系數(shù)，預(yù)測(cè)其在腸道內(nèi)吸收較好。
　　本文采用離心制丸法制備鹽酸坦洛新含藥微丸。采用成球性較好的微晶纖維素101為填充劑，5％羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，通過對(duì)各參數(shù)的綜合調(diào)節(jié)，制備出粒徑范圍在150-180μm范圍內(nèi)的含藥微丸。含藥微丸圓整度良好，含量均勻。以乙基纖維素和

4、羥丙甲纖維素醇溶液為緩釋包衣液，聚丙烯酸樹脂Eudragit L30D55水分散體為腸溶性包衣液，采用流化床底噴包衣技術(shù)對(duì)含藥微丸進(jìn)行包衣。單因素考察底物粒徑、緩釋材料用量比例、緩釋包衣增重、增塑劑用量、抗粘劑用量、包衣液濃度對(duì)微丸釋放度的影響；腸溶包衣增重、腸溶包衣液固含量、腸溶包衣老化時(shí)間對(duì)微丸耐酸性的影響，最終制備出符合要求的腸溶緩釋微丸，其在酸中2h釋放6.54%，緩沖液中釋放曲線與專利曲線相似因子f2值為64.94。以甘露醇、

5、微晶纖維素KG802為填充劑，采用直接壓片法制備口腔崩解片。通過對(duì)崩解劑種類和用量、填充劑種類和用量、壓片壓力進(jìn)行單因素篩選，成功制備出鹽酸坦洛新口崩緩釋片。所制備的口崩片體內(nèi)13.4s崩解，口感清涼，砂礫感較弱。酸中2h釋放8.63%，緩沖液中釋放曲線與專利曲線相似因子f2值為78.37。
　　對(duì)鹽酸坦洛新口崩緩釋片進(jìn)行了影響因素、加速試驗(yàn)的穩(wěn)定性考察，本品易受高溫、高濕的影響，應(yīng)當(dāng)室溫、干燥保存。在40℃±2℃， RH75%±

6、5%條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，樣品外觀、崩解、釋放等均符合要求，可以滿足生產(chǎn)和貯存的要求。
　　本文建立了HPLC-MS法分析鹽酸坦洛新血藥濃度。采用平行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，比較自制緩釋制劑與自制普通制劑口服給予Beagle犬0.2mg后，其血漿藥物濃度隨時(shí)間的變化趨勢(shì)，繪制血藥濃度-時(shí)間曲線，采用DAS2.1.1藥動(dòng)學(xué)計(jì)算軟件進(jìn)行模型擬合，得主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)tmax、cmax、AUC、t1/2。通過對(duì)比各參數(shù)，可看出自制緩釋制劑中，藥物的釋放