聽神經(jīng)病譜系障礙人工耳蝸植入療效及其與基因的相關(guān)性分析.pdf

1、聽神經(jīng)病譜系障礙(auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD)又叫做聽神經(jīng)病(auditory neuropathy，AN)，聽力學(xué)特點(diǎn)即聽覺腦干誘發(fā)反應(yīng)引不出或嚴(yán)重異常，但是耳聲發(fā)射可以正常引出，純音聽閾可正?；虬橛袚p傷，但言語理解能力表現(xiàn)為損傷明顯，而且與純音聽閾的損傷度不成比例。初步推測(cè)ANSD屬于蝸后病變，是內(nèi)毛細(xì)胞以及聽神經(jīng)突觸異常所導(dǎo)致，可以合并聽神經(jīng)本身功能不良。
　　由于其

2、發(fā)病部位的不確定性，目前仍無明確的公認(rèn)的治療手段。對(duì)于人工耳蝸植入(cochlear implantation，CI)的方案治療ANSD在以往的臨床病例中，有些證實(shí)有效，有些則證實(shí)無效，推測(cè)療效可能與病變部位的不同而產(chǎn)生了不同的差異。ANSD可有不同的病變部位，會(huì)表現(xiàn)不同的臨床癥狀，當(dāng)然也相應(yīng)有不同的病理生理機(jī)制。2008年Starr等根據(jù)病損部位對(duì)ANSD進(jìn)行分型:“聽神經(jīng)病變”(auditory nerve disorder)，顧名

3、思義，即聽神經(jīng)異常，而內(nèi)毛細(xì)胞、聽神經(jīng)突觸未見異常;“聽突觸病變”(auditory synaptic disorder)，與前者相反，即內(nèi)毛細(xì)胞或者聽神經(jīng)突觸受累，聽神經(jīng)未見異常。按照病變部位分類，有利于為臨床干預(yù)即CI提供指導(dǎo)。近年來，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，在分子水平上發(fā)現(xiàn)了ANSD的病理機(jī)制，提示可以根據(jù)不同基因突變鎖定不同的病變部位，特別對(duì)于非綜合征性ANSD有意義。為了探尋CI對(duì)ANSD患者的療效，我們借助于基因手段做指導(dǎo)。<

4、br>　　本研究將選取我科2008-2015年來收集的明確診斷并行CI的23例ANSD患者，對(duì)CI后的療效進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)一步對(duì)其中13例進(jìn)行ANSD相關(guān)基因篩查，分析不同的基因突變與CI預(yù)后的相關(guān)性。
　　本研究共分二個(gè)部分:
　　第一部分 聽神經(jīng)病譜系障礙患者的人工耳蝸植入干預(yù)及療效
　　選取我科2009年-2015年確診為ANSD并行CI的患者23例（語前聾19例，語后聾4例），同時(shí)選取相當(dāng)聽力損失并行CI的非AN

5、SD患者與病例組按照1∶1兩兩配對(duì)作為對(duì)照組，用純音聽閾、言語可懂度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(SIR)、聽覺行為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CAP)、有意義聽覺整合量表(MAIS)對(duì)病例組與對(duì)照組患者進(jìn)行術(shù)后效果評(píng)估，并對(duì)得出的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　研究發(fā)現(xiàn):12例病例組患者即ANSD患者術(shù)后平均聽閾(250HZ、500HZ、1KHZ、2KHZ、4KHZ)為38.75±6.08 dB HL。病例組語前聾患者術(shù)后發(fā)聲情況得分以及聲音的自發(fā)性察覺能力得分與對(duì)照組語

6、前聾患者術(shù)后相應(yīng)得分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而聲音的理解能力得分、MAIS總分，病例組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，即病例組得分小于對(duì)照組對(duì)應(yīng)得分。病例組語后聾患者術(shù)后SIR評(píng)分、CAP評(píng)分與對(duì)照組語后聾患者評(píng)分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　重度或極重度聽力損失的語前聾ANSD患者CI后的發(fā)聲情況、聲音的自發(fā)性覺察能力與無綜合征相應(yīng)聽力損失的語前聾患者CI后相應(yīng)得分無明顯差異，但在聲音的

7、理解能力方面，ANSD患者明顯低于無綜合征的相應(yīng)聽力損失的語前聾患者。重度或極重度聽力損失的語后聾ANSD患者CI后的聽覺言語能力與無綜合征的相應(yīng)聽力損失的語后聾患者CI后相對(duì)比，無明顯差異。
　　第二部分 聽神經(jīng)病譜系障礙患者人工耳蝸植入后療效與基因的相關(guān)性分析
　　本部分研究選取2009年10月-2014年3月于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科行CI并確診為ANSD的患者11例，及2012年2月-2014年8月于中國(guó)

8、人民解放軍總醫(yī)院海南分院耳鼻咽喉頭頸外科行CI的確診為ANSD的患者2例，共13例。適量采集外周的靜脈血液，用以提取基因組DNA，采用目標(biāo)區(qū)域捕獲+高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)PJVK基因、OTOF基因、DIAPH3基因等ANSD相關(guān)基因的突變情況進(jìn)行檢測(cè)。針對(duì)發(fā)現(xiàn)的可能致病突變位點(diǎn)，從言語康復(fù)效果的角度分析不同的ANSD相關(guān)的基因突變的CI的療效。
　　研究發(fā)現(xiàn):在5例語前聾ANSD患者中共檢測(cè)出OTOF基因位于外顯子區(qū)域的可能致病突變10

9、種。13例患者中均未檢測(cè)出PJVK基因、AIFM1基因、DIAPH3基因等ANSD相關(guān)基因的突變。在5名ANSD患者中檢測(cè)到1個(gè)患者攜帶OTOF基因p.E793X和c.765+1G＞C突變;1個(gè)患者攜帶OTOF基因p.N727S雜合突變;另1個(gè)患者攜帶OTOF基因p.Y1133X和c.5833delG復(fù)合雜合突變;另1個(gè)患者攜帶OTOF基因pG558A fsX21、p.Q994V fsX6和p.Q265L復(fù)合雜合突變，剩余一個(gè)患者攜帶p

10、.G541S和p.L795S fsX5復(fù)合雜合突變。其5名OTOF基因陽性突變語前聾ANSD患者CI后MAIS評(píng)分與其配對(duì)的無明確病因的重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾患者CI后MAIS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0，05)，而7名OTOF基因陰性突變語前聾ANSD患者CI后MAIS評(píng)分與其配對(duì)的無明確病因的重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾患者CI后MAIS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　在本研究中13例ANSD患者中發(fā)