華氏巨球蛋白血癥及其他單克隆IgM相關(guān)性疾病中MYD88L265P及CXCR4WHIM基因突變的研究.pdf

1、目的:
　　華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom macroglobulinemia，WM)一種以分泌單克隆免疫球蛋白M(IgM)為特征的淋巴漿細胞淋巴瘤。單克隆IgM相關(guān)性疾病是一組異質(zhì)性疾病，共同特點是存在單克隆IgM免疫球蛋白。近年來，研究發(fā)現(xiàn)MYD88L265P和CXCR4WHIM兩種體細胞突變在WM患者中存在較高的突變率，但兩突變在其他非WM的單克隆IgM相關(guān)性疾病中的發(fā)生率知之甚少。本研究希望探索WM及其他單克隆I

2、gM相關(guān)性疾病中MYD88L265P和CXCR4WHIM基因突變的情況。
　　方法:
　　研究我院自2000年1月至2016年4月在北京協(xié)和醫(yī)院初診WM患者的臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)其基線資料、危險分層、治療反應(yīng)及進行生存分析。對不同來源的49份WM患者樣本同時行Real-time AS-PCR和AS-PCR檢測，比較兩種方法對同種樣本的MYD88L265P突變檢出率情況。采用Real-time AS-PCR、AS-PCR、和Sang

3、er測序方法檢測93名單克隆IgM相關(guān)性疾病患者MYD88L265P和CXCR4WHIM基因突變，比較兩種基因突變在WM及其他單克隆IgM相關(guān)性疾病中的陽性率。同時對2例Bing-Neel綜合征患者進行了CSF中MYD88L265P基因突變的追蹤監(jiān)測。
　　結(jié)果:
　　本研究共入組90例活動性WM患者，中位年齡為64.5歲，常見的發(fā)病癥狀包括貧血、B癥狀、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、高粘滯癥狀、皮膚粘膜出血，少數(shù)患者有繼發(fā)性淀粉樣

4、變、周圍神經(jīng)病、冷凝集素病及發(fā)Bing Neei綜合征。75例患者接受了治療，并可評價療效。其中50例患者接受過以利妥昔單抗/硼替佐米/沙利度胺為代表的新型藥物治療，25例患者僅接受氟達拉濱/烷化劑等的傳統(tǒng)藥物化療。中位隨訪時間44個月后，中位OS為80個月。WPSS危險分層為高、中、低?；颊叩闹形籓S分別為37個月、84個月、尚未達到。新型藥物治療患者中位OS長于傳統(tǒng)藥物治療患者。
　　Real-time AS-PCR和AS-P

5、CR檢測MYD88L265P基因突變的敏感性分別約為0.16％和1％，通過比較49份新鮮樣本和15份福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織的兩種方法檢測結(jié)果，得出:對于骨髓CD19+分選細胞，兩者檢出率無差異;而對于骨髓液、FFPE組織提取的DNA，Real-time AS-PCR比AS-PCR能更好的檢測出MYD88L265P基因突變。
　　93例單克隆IgM相關(guān)性疾病患者中，最為常見的三類疾病是WM、B-NHL和IgM-MGUS

6、，還有少數(shù)冷凝集素病、冷球蛋白血癥、原發(fā)性淀粉樣變性、多發(fā)性骨髓瘤、Castleman病患者。MYD88L265P突變率方面:活動性WM為93.8％，冒煙型WM(sWM)為40％，IgM-MGUS為44.4％，彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)為42.9％，慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)為60％，邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)為33.3％，粘膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤(MALT)為14.3％; CXCR4WHIM突變率方面:W

7、M為21.9％，sWM為20％，IgM-MGUS為0％，DLBCL為7.1％。冷凝集素病、原發(fā)性淀粉樣變性、Castleman病患者中亦有一定的陽性發(fā)現(xiàn)。
　　2例Bing-Neel綜合征患者CSF中發(fā)現(xiàn)了MYD88L265P突變的存在，且突變隨治療起效而逐漸消失。
　　結(jié)論:
　　WM臨床表現(xiàn)多樣，WPSS評分有助于WM的分層治療選擇和預(yù)后判斷。新型藥物治療有效率高，可提高患者長期生存。骨髓CD19+分選細胞中，Re

8、al-time AS-PCR和AS-PCR對MYD88L265P檢出率無差異;對于骨髓液、FFPE組織提取的DNA，采取Real-time AS-PCR的方法更佳。WM患者中MYD88L265P及CXCR4WHIM突變比率遠高于其他類型單克隆IgM相關(guān)性疾病。IgM陽性的DLBCL、CLL/SLL中MYD88L265P高于既往報道。WM患者中，MYD88L265PCXCR4WHIM相對MYD88L265PCXCR4WT，起病年齡較高、M