ERCC1、ERCC2、ERBB1、ERBB2、P53在膀胱尿路上皮癌中的表達(dá)及意義.pdf

1、目的：膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是人類(lèi)十大常見(jiàn)腫瘤之一。其中90％為膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，BUC），BUC生長(zhǎng)緩慢但容易復(fù)發(fā)。膀胱癌的發(fā)病原因非常復(fù)雜，迄今不能明確?，F(xiàn)在針對(duì)腫瘤分子水平的研究飛速發(fā)展，證實(shí)腫瘤的發(fā)生過(guò)程是一個(gè)多基因參與、逐漸演進(jìn)的過(guò)程，與癌基因的激活、抑癌基因的失活、修復(fù)基因的突變密切相關(guān)。因此發(fā)現(xiàn)新的分子生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)膀胱癌的早期診斷、評(píng)估預(yù)后、預(yù)防復(fù)發(fā)及設(shè)

2、定個(gè)體化治療至關(guān)重要。核苷酸切除互補(bǔ)交叉基因1（excision repair cross-complementing gene1， ERCC1）與核苷酸切除互補(bǔ)交叉基因2（ excision repair cross-complementing gene1，ERCC2）是兩個(gè)重要的DNA修復(fù)基因。ERCC1參與DNA損傷識(shí)別和DNA鏈的切割。目前發(fā)現(xiàn)ERCC1與胃癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。ERCC2是損

3、傷部位DNA解鏈所必需的酶。目前發(fā)現(xiàn)ERCC2在非小細(xì)胞肺癌中有異常表達(dá)。但關(guān)于ERCC1、ERCC2在BUC發(fā)生演進(jìn)過(guò)程中的研究甚少。ERBB1、ERBB2是人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor EGFR）家族中兩個(gè)重要的原癌基因。對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)、增殖和分化有重要的作用，但體內(nèi)ERBB1、ERBB2過(guò)表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞異常增生，引發(fā)腫瘤。現(xiàn)已證實(shí)ERBB1在非小細(xì)胞肺癌、腎癌、結(jié)直

4、腸癌中、乳腺癌、膀胱癌中均有高表達(dá)。ERBB2在乳腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌等其他腫瘤中均有高表達(dá)。野生型P53是研究最多的抑癌基因，在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞突變、維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。研究表明P53蛋白與許多腫瘤的演進(jìn)及不良預(yù)后密切相關(guān)。ERCC1、ERCC2、ERBB1、ERBB2、P53在BUC中均有異常表達(dá)，但五種指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)與膀胱癌關(guān)系的研究尚未見(jiàn)報(bào)道，目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)膀胱癌敏感性及特異性較高的指

5、標(biāo)，多種指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)可以提高腫瘤的診斷率，對(duì)于膀胱癌的早期診斷及評(píng)估預(yù)后有著重要的意義。本實(shí)驗(yàn)主要研究ERCC1、ERCC2、ERBB1、ERBB2、P53蛋白表達(dá)與膀胱癌臨床各種病理特征的關(guān)系及膀胱癌組織中ERCC1、ERCC2、ERBB1、ERBB2、P53蛋白表達(dá)之間的相互關(guān)系，以進(jìn)一步探討它們?cè)诎螂装┌l(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用及其聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義。為臨床早期診斷、個(gè)體治療，評(píng)價(jià)預(yù)后提供科學(xué)的理論依據(jù)。
　　方法：⑴采用免疫組

6、織化學(xué)（Immunohistochemistry；IHC）SP三步法，檢測(cè)ERCC1、ERCC2、ERBB1、ERBB2、P53蛋白在20例正常的膀胱粘膜組織、26例非浸潤(rùn)性低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌、34例非浸潤(rùn)性高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌、48例浸潤(rùn)性尿路上皮癌中的陽(yáng)性表達(dá)率，分析各指標(biāo)與臨床病理特征之間的關(guān)系，并探討各指標(biāo)在BUC中的相互關(guān)系。⑵統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS Statistics16.0軟件，數(shù)據(jù)分析采用卡方檢驗(yàn)及spearm

7、an相關(guān)性分析，當(dāng)P＜0.05時(shí)，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：①免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，ERCC1、ERCC2、P53蛋白的陽(yáng)性表達(dá)位于細(xì)胞核，ERBB1、ERBB2蛋白的陽(yáng)性表達(dá)位于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿。在108例膀胱尿路上皮癌組織中，ERCC1、ERCC2、ERBB1、ERBB2、P53蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為47.1%（51/108）、41.7%（45/108）、60.2%（65/108）、36.1%（39/108）、66.7%

8、（72/108）；在20例正常的膀胱粘膜組織中各指標(biāo)的陽(yáng)性表達(dá)率分別為20%（4/20）、15%（3/20）、10%（2/20）、0%（0/20）、5%（1/20）。ERCC1、ERCC2、ERBB1、ERBB2、P53在膀胱尿路上皮癌組織中的表達(dá)均明顯高于正常膀胱粘膜組織（P＜0.05）。②ERCC1蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤分級(jí)、浸潤(rùn)密切相關(guān)（P＜0.05）；與患者的性別、年齡、吸煙、腫瘤大小、初發(fā)復(fù)發(fā)、單發(fā)多發(fā)均無(wú)關(guān)（P＞0.05）。

9、③ERCC2蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤分級(jí)、浸潤(rùn)密切相關(guān)（P＜0.05）；與患者的性別、年齡、吸煙、腫瘤大小、初發(fā)復(fù)發(fā)、單發(fā)多發(fā)均無(wú)關(guān)（P＞0.05）。④ERBB1蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤分級(jí)、浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)之間密切相關(guān)（P＜0.05）；與患者的性別、年齡、吸煙、腫瘤大小、單發(fā)多發(fā)均無(wú)關(guān)（P＞0.05）。⑤ERBB2蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤分級(jí)、復(fù)發(fā)之間密切相關(guān)（P＜0.05）；與患者的性別、是否浸潤(rùn)、年齡、吸煙、腫瘤大小、單發(fā)多發(fā)均無(wú)關(guān)（P＞0.

10、05）。⑥P53蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤分級(jí)、浸潤(rùn)之間密切相關(guān)（P＜0.05）；與患者的性別、年齡、吸煙、腫瘤大小、初發(fā)與復(fù)發(fā)、單發(fā)多發(fā)均無(wú)關(guān)（P＞0.05）。⑦在膀胱尿路上皮癌中，ERCC1、ERCC2、P53蛋白表達(dá)兩兩之間呈正相關(guān)（P＜0.05），ERBB1、ERBB2蛋白表達(dá)之間呈正相關(guān)（P＜0.05）， ERBB1、ERBB2分別與P53蛋白表達(dá)之間無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），ERBB1、ERBB2分別與ERCC1、ERCC2蛋白

11、表達(dá)之間無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。
　　結(jié)論：⑴在BUC組織中，ERCC1、ERCC2、ERBB1、ERBB2、P53蛋白的表達(dá)與BUC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可能成為BUC潛在的預(yù)后因子。⑵在BUC組織中，ERCC1、ERCC2、P53蛋白表達(dá)兩兩之間呈正相關(guān)，可能在膀胱癌的演進(jìn)過(guò)程中具有協(xié)同作用。⑶在BUC組織中，ERBB1、ERBB2蛋白表達(dá)呈正相關(guān)，可能在BUC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有協(xié)同作用。⑷ERBB1、ERBB2與膀胱尿路上皮癌