原發(fā)性肉堿缺乏癥所致心肌病的臨床表現(xiàn)、基因突變分析及治療隨訪研究.pdf

1、目的：
　　探討原發(fā)性肉堿缺乏癥（PCD）所致心肌病的臨床、基因突變特點(diǎn)及左旋肉堿治療隨訪情況。
　　方法：
　　收集2010年3月至2013年5月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心診治的8例PCD所致心肌病患者的資料，回顧性分析基因突變特點(diǎn)及左旋肉堿治療前后臨床癥狀、血清游離肉堿水平等生化指標(biāo)、心臟超聲、心電圖結(jié)果。
　　結(jié)果：
　　1.8例患者，男3例，女5例，確診時(shí)年齡8~77個(gè)月（中位數(shù)38.

2、5個(gè)月），全部以擴(kuò)張型心肌病收入院，所有患兒均有心功能不全表現(xiàn)。5例確診時(shí)有呼吸道感染或肺炎，5例同時(shí)合并肌無(wú)力，1例伴有腹痛。
　　2.治療前血清游離肉堿水平為（1.38±0.61）μmol/L（正常參考值：10~60μmol/L），并伴不同種類的酰基肉堿水平降低。部分伴心肌酶不同程度的升高(其中，肌酸激酶（CK）升高1例，肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高1例，肌鈣蛋白I（cTnI）升高3例，N末端B型利鈉肽原（NT-proBN

3、P）升高6例)；1例患者伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，5例有貧血。
　　3.治療前超聲心動(dòng)圖均提示左室腔明顯擴(kuò)大，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）為(5.29±0.70)cm，其Z值為(5.6±1.7)；左室后壁舒張期厚度（LVPWd）為(0.60±0.26)cm，其 Z值為(1.6±1.7)，其中2例伴有明顯的左室壁肥厚；所有患者存在左心室收縮功能下降，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為（38.13±11.13）%。校正QT間期（QTc）

4、縮短，為（357.50±12.35）ms，5例患者伴有T波高尖。
　　4.治療后初期（10~30天），患者心功能不全、肌無(wú)力癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，血清游離肉堿水平上升至正常水平（23.51±14.93）μmol/L，心臟超聲示LVDd縮小至（4.32±0.59）cm，其Z值為（3.5±1.9），LVEF值提高至（55.7±5.1）%，QTc延長(zhǎng)至（406.88±24.57） ms。
　　5.治療后0.5年，心功能逐漸好轉(zhuǎn)，肌無(wú)力癥狀

5、較前改善?；颊哐逵坞x肉堿水平維持在正常水平（18.97±6.46）μmol/L；LVDd進(jìn)一步縮小至（3.63±0.6）cm，其Z值為（1.4±1.1），但仍有4例患者存在心臟擴(kuò)大，LVEF進(jìn)一步提高至（67.8±9.5）%，LVPWd Z值為（2.3±1.5），QTc維持在正常時(shí)限（397.50±23.72）ms。
　　6.治療后1年，所有患者心功能不全癥狀消失，肌力恢復(fù)正常?；颊哐逵坞x肉堿水平為（12.69±2.80）μm

6、ol/L，LVDd為（3.69±0.35） cm，其Z值為（1.2±0.7），LVEF為（68.9±12.9）%，LVPWd Z值逐漸減小至（1.5±1.1），QTc為（392.29±19.58）ms。
　　7.治療后2年，所有患者未再出現(xiàn)心功能不全的表現(xiàn)，肌力維持正常。患者血清游離肉堿水平維持在正常水平，為（19.98±7.42）μmol/L，LVDd為（3.75±0.40）cm，其Z值（0.9±0.7），LVEF為（69.7±

7、6.6）%，QTc時(shí)限為（395.00±17.77）ms。
　　8.8例患者均進(jìn)行了SLC22A5基因檢測(cè)，共發(fā)現(xiàn)9個(gè)不同的突變位點(diǎn)，分別為外顯子1的c.338G>A(p.C113Y)和c.51C>G（p.F17L）突變，外顯子2的c.433 ins A（p.T145NfsX50）和c.497+1G>A突變，外顯子3的c.517 del C（p.L173CfsX3）突變，外顯子4的c.700G>C（p.G234R）和c.760C>

8、T（p.R254X）突變，外顯子5的c.865C>T（p.R289X）突變，外顯子8的c.1327T>A(p.F443I)突變。
　　結(jié)論：
　　1.PCD是引起兒童心肌病的病因之一，在兒童心肌病中需要重視PCD的篩查。
　　2.PCD所致心肌病患者的血清游離肉堿及多種?；鈮A水平低下，心肌受累表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病和/或心肌肥厚，還可伴有肌無(wú)力、肝功能異常、貧血等表現(xiàn)，串聯(lián)質(zhì)譜檢查是篩查PCD的重要手段。
　　3.

9、左旋肉堿治療后初期，血清游離肉堿水平、QTc可迅速恢復(fù)至正常，LVDd明顯縮小，LVEF顯著性提高，心功能及肌無(wú)力癥狀好轉(zhuǎn)。
　　4.左旋肉堿治療的中長(zhǎng)期隨訪中，所有患者的臨床癥狀消失，心臟的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)正常，持續(xù)服用左旋肉堿可獲得較好的中長(zhǎng)期效果。
　　5.所有患者攜帶SLC22A5基因突變，突變位點(diǎn)主要集中在外顯子1、2、4，以c.760C>T（p.R254X）突變位點(diǎn)最常見，另外c.1327T>A(p.F443I)為