轉(zhuǎn)錄因子和miRNA在復(fù)雜疾病中的共調(diào)控基因網(wǎng)絡(luò)研究.pdf

1、復(fù)雜疾病的發(fā)生受到多個(gè)基因的調(diào)控，一直是生物醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)?，F(xiàn)代生物學(xué)和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，為深入研究基因調(diào)控機(jī)制創(chuàng)造了條件。研究復(fù)雜疾病的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于揭示復(fù)雜疾病內(nèi)部復(fù)雜的生命現(xiàn)象和調(diào)控規(guī)律，診斷和治療復(fù)雜疾病具有較大的推動(dòng)作用。
　　本文遵循系統(tǒng)生物學(xué)和分子生物學(xué)的思想，采用生物信息學(xué)的方法，研究轉(zhuǎn)錄因子（Transcription Factor，TF）和microRNA（miRNA）參與調(diào)控的基因網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建以及基

2、因網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。首先，介紹了構(gòu)建復(fù)雜疾病相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和microRNA共調(diào)控基因網(wǎng)絡(luò)的生物信息學(xué)方法、原理以及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)。然后，討論了兩種轉(zhuǎn)錄過程的動(dòng)力學(xué)模型，提出一種轉(zhuǎn)錄因子和microRNA共調(diào)控的前饋環(huán)動(dòng)力學(xué)模型。最后，將各種方法、數(shù)據(jù)庫(kù)和前饋環(huán)動(dòng)力學(xué)模型應(yīng)用于胰腺癌數(shù)據(jù)。
　　本課題利用倍數(shù)分析和精確檢驗(yàn)對(duì)患病和正常兩種樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行差異表達(dá)分析。通過加權(quán)基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析獲得差異基因和差異microRNA的共表達(dá)，來預(yù)

3、測(cè)microRNA對(duì)基因的調(diào)控關(guān)系。利用差異基因和位置權(quán)重模型匹配，預(yù)測(cè)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄因子。對(duì)TransmiR和ENCODE數(shù)據(jù)庫(kù)中調(diào)控差異microRNA的轉(zhuǎn)錄因子關(guān)系取并集。整合得到的調(diào)控關(guān)系，構(gòu)建轉(zhuǎn)錄因子和microRNA共調(diào)控的基因網(wǎng)絡(luò)，獲得134個(gè)前饋環(huán)模體。使用微分方程組對(duì)前饋環(huán)的轉(zhuǎn)錄機(jī)制進(jìn)行建模和定量分析。采用高斯過程描述隱轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)活性，基于貝葉斯框架對(duì)前饋環(huán)動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行推導(dǎo)，分別采用單目標(biāo)文化遺傳算法和同時(shí)考慮基