Hedgehog信號通路與脊柱側(cè)凸的遺傳學(xué)病因研究.pdf

1、脊柱側(cè)凸是指患者在站立位下，冠狀位側(cè)方彎曲超過10°的三維畸形，是臨床中最為常見和復(fù)雜的畸形，不僅因為其致畸致殘率高，手術(shù)難度大，更有大量患者伴隨有其他畸形而給臨床診斷和治療造成困難。研究與脊柱側(cè)凸相關(guān)的綜合征是理解和認(rèn)識脊柱畸形致病機理的重要手段。通過既往的探索和發(fā)現(xiàn)提示Hedgehog通路與可能與脊柱畸形以及與脊柱畸形伴隨的其他畸形共同相關(guān)，但仍存在著許多未解決的問題：1、由于缺乏大規(guī)模脊柱畸形隊列研究，對于脊柱畸形和其他伴隨畸形的

2、潛在相關(guān)性仍不十分清楚;2、既往的文獻較少報道Hedgehog通路基因致病導(dǎo)致的脊柱畸形報道，或缺乏專業(yè)性的描述，為脊柱畸形的機制研究帶來許多困難;3、關(guān)于Hedgehog通路相關(guān)基因，近年來既有與先天性脊柱側(cè)凸的報道，又有與特發(fā)性脊柱側(cè)凸的報道，兩者是否有內(nèi)在關(guān)聯(lián)仍不清楚。因此，將試圖通過遺傳學(xué)角度，對Hedgehog通路基因在脊柱側(cè)凸中扮演的角色進行進一步探討和研究。
　　目的與方法：
　　1、通過大規(guī)模脊柱側(cè)凸臨床隊列

3、，尋找脊柱側(cè)凸，特別是先天性脊柱側(cè)凸與其伴隨畸形的潛在相關(guān)性;
　　2、通過外顯子捕獲測序技術(shù)，收集和設(shè)計以Hedgehog通路相關(guān)基因為主的捕獲芯片，嘗試發(fā)掘和明確Hedgehog信號通路基因突變對先天性脊柱側(cè)凸人群的貢獻率，并進行必要的基因型-表型分析。
　　3、基于前期對Hedgehog通路相關(guān)基因AKAP2在特發(fā)性脊柱側(cè)凸中的報道，驗證大規(guī)模漢族特發(fā)性脊柱側(cè)凸人群中AKAP2基因突變的貢獻。
　　結(jié)果：

4、　　1、在356例先天性脊柱側(cè)凸患者中，56.5％的患者伴隨有其他系統(tǒng)畸形。其中以脊髓/神經(jīng)管畸形最為多見，心臟畸形次之。與單純CS相比，合并有其他畸形的患者脊柱畸形的表型更為復(fù)雜，受累節(jié)段更多。
　　2、伴隨或單純伴隨有心臟畸形患者，其脊柱在下胸段受累更為常見，與單純CS的患者相比，具有明確的統(tǒng)計學(xué)差異。
　　3、通過設(shè)計Hedgehog通路相關(guān)基因捕獲芯片，在285例CS患者中進行測序分析，發(fā)現(xiàn)12例患者攜帶有高致病性H

5、edgehog通路相關(guān)基因突變。
　　4、通過進一步的生物信息學(xué)分析與既往文獻報道，認(rèn)為PTCH2p.R525Q，p.I1028T;PTCH1p.V1094M以及GLI3p.P1093L，p.R863C錯義突變可能是患者的側(cè)凸及伴隨的多發(fā)畸形的致病基因，上述患者的脊柱畸形表現(xiàn)具有一定的共同點。
　　5、對125例特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者進行AKAP2基因Sanger測序，發(fā)現(xiàn)一例患者攜帶rs765223801突變可能是其致病基因。