運(yùn)用DOX方法計(jì)算預(yù)測(cè)稻瘟菌3HNRase和人體肝臟FBPase的抑制劑的結(jié)合構(gòu)象.pdf

1、準(zhǔn)確獲得生物大分子-配體結(jié)合構(gòu)象是理論研究生物大分子中配體分子基態(tài)和激發(fā)態(tài)性質(zhì)的首要條件，在基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（RBDD）中尤為重要。分子對(duì)接是RBDD中最常用的一種技術(shù)，它可以快速預(yù)測(cè)配體在蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)中的結(jié)合模式以及結(jié)合能力的強(qiáng)弱。然而受其計(jì)算原理所限，在預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度上面尚存在不足。近幾年來(lái)，由于量子力學(xué)方法在預(yù)測(cè)藥物蛋白結(jié)合能的高精準(zhǔn)度，被廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)，尤其是基于第一性原理的密度泛函方法。生物體系計(jì)算中，密度泛函方法

2、在提高計(jì)算精確度的同時(shí)，也面臨著高計(jì)算量這個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。1976年，Arich Warshel和Michael Levitt提出QM/MM方法，可以很有效地解決了這個(gè)問(wèn)題。1996年Keiji Morokuma提出的ONIOM分層方法是一種很受歡迎的QM/MM方法。對(duì)于生物體系，ONIOM分層方法雖然有效地提高了精確度，也在一定程度上減少計(jì)算量，但仍受限于活性位點(diǎn)的大小。2010年，徐聽(tīng)老師課題組基于ONIOM方法的外推形式和分子碎片法

3、中的容斥原理，提出了擴(kuò)展的ONIOM分層方法-XO方法。該方法可以有效增加QM區(qū)域的計(jì)算精確度，同時(shí)減小計(jì)算量。
　　因此，本課題組發(fā)展了融合分子對(duì)接、ONIOM分層方法、半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算化學(xué)軟件MOPAC，基于高精度量子力學(xué)計(jì)算和extended ONIOM(XO)復(fù)合計(jì)算的、能夠準(zhǔn)確獲得抑制劑和底物等配體分子結(jié)合構(gòu)象幾何構(gòu)型參數(shù)的二代DOX計(jì)算策略和方法。本文中，我應(yīng)用DOX方法計(jì)算預(yù)測(cè)了稻瘟菌的三羥基萘還原酶（簡(jiǎn)稱3HNRase）

4、與其4個(gè)抑制劑的結(jié)合構(gòu)象，驗(yàn)證了DOX方法的準(zhǔn)確性和可行性。同時(shí)，計(jì)算得到了人體肝臟果糖-1，6-二磷酸酶(Hu-FBPase)的2個(gè)位點(diǎn)（底物位點(diǎn)和變構(gòu)位點(diǎn)）與本組合成的HS系列藥物分子的結(jié)合構(gòu)象，為進(jìn)一步修飾改造設(shè)計(jì)并合成新的藥物分子提供新思路。主要進(jìn)行了以下工作:
　　1、基于晶體結(jié)構(gòu)中小分子構(gòu)象進(jìn)行第一代DOX測(cè)試(Redocking)。針對(duì)3HNRase的4個(gè)晶體復(fù)合物(1DOH、1YBV、1G0N、1G0O)進(jìn)行計(jì)算。

5、
　　2、基于Confort方法構(gòu)建對(duì)接分子起始構(gòu)象進(jìn)行第一代和第二代DOX測(cè)試(Practical docking)。在第一代DOX測(cè)試中，對(duì)三羥基萘酚還原酶1DOH、1YBV、1G0N、1G0O4個(gè)晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行計(jì)算并進(jìn)行了兩個(gè)層次的測(cè)試:對(duì)接回原蛋白以及對(duì)接到同一蛋白，這樣的測(cè)試更加嚴(yán)格和現(xiàn)實(shí)。
　　3、應(yīng)用第一代DOX方法計(jì)算并預(yù)測(cè)本組合成的HS29、HS45和HS16系列化合物在人體肝臟果糖-1，6-二磷酸酶(Hu-