Foxg1對(duì)生后時(shí)期皮層中間神經(jīng)元發(fā)育的調(diào)控作用.pdf

1、大腦皮質(zhì)高級(jí)認(rèn)知功能的發(fā)揮依賴于兩類重要的神經(jīng)元:興奮性投射神經(jīng)元和抑制性中間神經(jīng)元協(xié)同作用。這其中，盡管中間神經(jīng)元的數(shù)量?jī)H占皮質(zhì)全部神經(jīng)元的20％-30％，但卻是神經(jīng)環(huán)路的重要組成部分。它們接收投射神經(jīng)元的興奮性信號(hào)并將其整合輸出，調(diào)節(jié)大腦興奮性/抑制性平衡。中間神經(jīng)元發(fā)育異常時(shí)引起多種神經(jīng)發(fā)育疾病，包括癲癇，Rett綜合征，West綜合征以及精神類疾病。盡管中間神經(jīng)元在調(diào)節(jié)皮層功能中起著關(guān)鍵性的作用，但是對(duì)于皮層神經(jīng)元的發(fā)育調(diào)控機(jī)制

2、目前仍不明了。
　　Foxg1是一種對(duì)于端腦發(fā)育具有重要調(diào)控功能的轉(zhuǎn)錄因子，從神經(jīng)管發(fā)育的初期到成年都保持較高的表達(dá)水平。Foxg1的點(diǎn)突變或者分子異常會(huì)引起Foxg1-related disorders，該疾病的發(fā)生常伴隨著頭小畸形，發(fā)育遲緩，智力低下，癲癇等癥狀，其中大多數(shù)患者伴隨的癲癇癥狀的發(fā)生提示我們Foxg1可能參與調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元的發(fā)育和功能。我們前期的工作發(fā)現(xiàn)Foxg1對(duì)胚胎時(shí)期中間神經(jīng)元的發(fā)育具有十分重要的調(diào)控作用，

3、Foxg1的缺失會(huì)導(dǎo)致皮層中間神經(jīng)元分化和切線遷移異常。但是由于腹側(cè)端腦特異性敲除Foxg1的Dlx5/6-Cre;Foxg1flfl條件性敲除小鼠出生致死，使得Foxg1對(duì)于生后中間神經(jīng)元發(fā)育的調(diào)控功能尚未揭示。
　　本課題探討轉(zhuǎn)錄因子Foxg1在生后時(shí)期皮層中間神經(jīng)元發(fā)育過程中的作用。通過將Foxg1fl/fl小鼠和GAD2-CreER小鼠進(jìn)行交配并在出生后P1天通過他莫昔芬誘導(dǎo)，時(shí)空特異性地敲除中間神經(jīng)元中Foxg1基因，使

4、其喪失調(diào)控功能。結(jié)果導(dǎo)致SST、NPY、CR陽性中間神經(jīng)元皮層分布異常;CR、PV、VIP陽性中間神經(jīng)元數(shù)量改變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，這些敲除了Foxg1的中間神經(jīng)元樹突總長(zhǎng)度增加，分支更復(fù)雜。在分子機(jī)制的探索中我們發(fā)現(xiàn)生后發(fā)育中的中間神經(jīng)元中敲除Foxg1后，遷移相關(guān)受體分子Cxcr4和轉(zhuǎn)錄因子Dlx1的表達(dá)水平均出現(xiàn)下降。綜上所述，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Foxg1作為Cxcr4和Dlx1的上游調(diào)控因子，在調(diào)節(jié)生后時(shí)期中間神經(jīng)元的