支氣管哮喘表型及內(nèi)型的臨床特征、生物標(biāo)志物及治療研究.pdf

1、目的：
　　近年支氣管哮喘（Bronchial Asthma，簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）的精準(zhǔn)分型及個(gè)體化治療受到廣泛關(guān)注，全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for asthma，GINA)指出哮喘是一種異質(zhì)性疾病，即哮喘具有不同的表型及內(nèi)型，尤其在重癥哮喘，其病理機(jī)制復(fù)雜多樣。本研究通過(guò)分析哮喘患者的臨床特征、肺功能、過(guò)敏原、誘導(dǎo)痰及外周血白介素(IL)、骨膜蛋白、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及治療反應(yīng)等，探討哮喘表型及內(nèi)

2、型的臨床特征、生物標(biāo)志物以及個(gè)體化治療，研究結(jié)果可能對(duì)哮喘的精準(zhǔn)分型及個(gè)體化治療具有重要意義，將可能有助于優(yōu)化哮喘患者的管理、提高療效、改善預(yù)后及降低死亡率。
　　方法：
　　1、嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘及非嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者的表型研究：
　　(1)入選2014年8月3日～2017年2月19日在解放軍總醫(yī)院門(mén)診及住院的資料完整的哮喘患者147例。(2)哮喘表型分組：①嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘(EA)組（73例）;②非嗜酸性粒細(xì)

3、胞型哮喘(NEA)組（74例）;(3)收集上述兩組患者一般資料、臨床特征、哮喘控制測(cè)試(ACT)評(píng)分、肺功能、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、FeNO、誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分類(lèi)、痰上清及外周血白介素（IL-5、IL-8、IL-13、IL-17）、外周血Eos％、總IgE等。(4)比較EA組及NEA組患者的上述指標(biāo)的差異。(5)分析EA組患者誘導(dǎo)痰及外周血Eos％、FeNO與ACT評(píng)分、肺功能、總IgE濃度的相關(guān)性。
　　2、高Th2型哮喘及低T

4、h2型哮喘患者的內(nèi)型研究
　　(1)入選2014年8月3日～2017年2月19日在解放軍總醫(yī)院門(mén)診及住院的資料完整并且完成誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查、血清白介素、骨膜素、TNF-α、外周血Eos％及FeNO檢查的患者33例;收集上述患者的一般資料、臨床特征、ACT評(píng)分、肺功能、PaO2、總IgE等。(2)哮喘內(nèi)型分組：①高Th2型哮喘組患者（22例）;②低Th2型哮喘組患者（11例）。(3)比較兩組患者的一般情況、ACT評(píng)分、肺功能、PaO

5、2、總IgE等指標(biāo)的差異。(4)分析高Th2型哮喘的外周血白介素及骨膜素、誘導(dǎo)痰及外周血Eos％及FeNO與ACT評(píng)分、肺功能、總IgE濃度、痰上清中白介素及骨膜素濃度相關(guān)性;(5)分析低Th2型哮喘的外周血白介素及TNF-α、誘導(dǎo)痰Neu％與ACT評(píng)分、肺功能、PaO2的相關(guān)性。
　　3、高Th2型哮喘患者及低Th2型哮喘患者的個(gè)體化治療研究
　　通過(guò)回顧性研究，分析了接受不同治療方案的高Th2（22例）及低Th2型（11

6、例）哮喘患者的療效，其平均療程為3（+/-）個(gè)月。(1)高Th2型哮喘（22例）：吸入性激素(ICS)+吸入性長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑(LABA)+白三烯受體拮抗劑(LTRA)治療;(2)低Th2型哮喘患者分為兩組：①寡細(xì)胞型哮喘（9例）：給予ICS+LABA+LTRA+（長(zhǎng)效抗膽堿能受體激動(dòng)劑）LAMA治療;②中性粒細(xì)胞型哮喘（2例）：給予ICS+LABA+LTRA+克拉霉素0.25g bid治療。(3)比較高Th2型哮喘患者治療前后ACT評(píng)

7、分、肺功能、總IgE濃度、FeNO、誘導(dǎo)痰Eos％、外周血Eos％的變化。(4)比較低Th2型哮喘患者治療前后ACT評(píng)分、肺功能及誘導(dǎo)痰Neu％的變化。
　　結(jié)果：
　　1、EA組與NEA組患者對(duì)比研究：(1)兩組間臨床特征與ACT評(píng)分：與EA組相比，NEA組BMI指數(shù)更高[(26.39±3.84)vs(24.78±4.23)，P=0.017]。與NEA組相比，EA組患者平均年齡低于NEA組[(44.1±14.3)vs(50

8、.92±14.09)，P=0.003];EA組有個(gè)人過(guò)敏史患者比例明顯增多(43.8％vs31.1％，P=0.04);EA組ACT評(píng)分低(17vs19，P=0.011)。(2)兩組間肺功能及PaO2：與NEA組相比，EA組患者肺功能受損程度更重：第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1％預(yù)計(jì)值）(68％vs81.8％，P=0.001);呼氣峰流速占預(yù)計(jì)值百分比（PEF％預(yù)測(cè)值）[(73.77±27.87)％vs(85.22±27.5

9、5)％，P=0.013];FEV1％FVC(62.5％vs73.18％，P=0.002)及小氣道功能指標(biāo)FEF25、FEF50、FEG5、MMEF75/25均明顯降低。兩組間PaO2無(wú)明顯差異。(3)兩組間生物標(biāo)志物：與NEA組相比，EA組外周血總IgE水平明顯升高(196vs48IU/ml，P=0.04)、外周血Eos％(5.9％vs2.4％，P=0.000)明顯升高、誘導(dǎo)痰上清IL-5明顯升高(10.88vs2.1pg/ml，P=0

10、.017);與EA組相比，NEA組誘導(dǎo)痰Neu％明顯上升(45％vs32％，P=0.000)、IL-17明顯上升(16.32vs13.58pg/ml，P=0.04)、外周血IL-8(364.02vs17.07pg/ml，p=0.016)及IL-17(1.91vs0.91pg/ml，P=0.043)均明顯升高。(4)相關(guān)性分析：EA組患者的痰Eos％與血Eos％呈正相關(guān)(r=0.359，p=0.002)，血Eos％與FeNO及總IgE呈正

11、相關(guān)(r=0.312、r=0.448，p＜0.05)，但血Eos％與ACT呈負(fù)相關(guān)（r=-0.310，p=-0.008）。
　　2、高Th2型哮喘及低Th2型哮喘患者的特點(diǎn)：(1)兩組間臨床特征與ACT評(píng)分：與低Th2型哮喘相比，高Th2型哮喘組有過(guò)敏性疾病家族史患者比例更高(54.5％vs18.2％，P=0.03);與高Th2型哮喘相比，低Th2型哮喘組患者BMI指數(shù)更高[(27.00±2.79)vs(22.97±3.76)，P

12、=0.004];低Th2型哮喘存在小氣道功能障礙。兩組間ACT評(píng)分無(wú)顯著差異[(17.63±3.85)vs(17.73±5.95)p=0.958]。(2)兩組間肺功能及PaO2：與低Th2型哮喘相比，高Th2型哮喘在FEV1絕對(duì)值(L)下降更明顯[(1.71±0.66)vs(2.33±0.93)，P=0.045]。兩組間PaO2無(wú)顯著差異。(3)兩組間年齡及誘導(dǎo)痰：經(jīng)Logistic回歸模型分析低Th2型哮喘組年齡大于50歲的比例增多(

13、81.8％vs18.2％，P=0.032);低Th2型哮喘組誘導(dǎo)痰Neu％≥40％的患者比例升高(63.6％vs?％，P=0.026)。(4)相關(guān)性分析：①高Th2型哮喘患者：外周血Eos％與FeNO、總IgE呈正相關(guān)(r=0.591、r=0.432，p＜0.05)，而與ACT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.445，p=0.038）;誘導(dǎo)痰Eos％與外周血IL-5呈正相關(guān)(r=0.427，p=0.048)，而誘導(dǎo)痰Eos％與FEV1、FEV1％

14、預(yù)計(jì)值、FEV1％FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MME75/25呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05);外周血IL-5與FEF25、FEF50、FEF75、MME75/25呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。②低Th2型哮喘患者：外周血TNF-α與誘導(dǎo)痰Neu％呈正相關(guān)(r=0.659，P=0.027)，外周血TNF-α與FEV1、PEF、PEF％預(yù)測(cè)值呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。
　　3、高Th2型哮喘及低Th2型哮喘患者的個(gè)體化治療療效：

15、(1)高Th2型哮喘患者：治療后ACT評(píng)分較治療前明顯提高(P=0.008)，F(xiàn)EF50、FEF75、MMEF75/25均較治療前明顯改善(P＜0.05)。外周血Eos％、誘導(dǎo)痰Eos％較治療前明顯下降(P＜0.05)。(2)低Th2型哮喘患者分為兩種類(lèi)型：①寡細(xì)胞型哮喘患者（9例）治療后ACT評(píng)分較治療前明顯提高(P=0.036);FEV1％預(yù)計(jì)值、FEV1％FVC及PEF％預(yù)計(jì)值較治療前均有明顯改善(P＜0.05)。寡細(xì)胞型哮喘治療

16、后即使聯(lián)合使用ICS，但誘導(dǎo)痰Eos無(wú)變化。②中性粒細(xì)胞型哮喘患者（2例）經(jīng)治療后ACT評(píng)分明顯改善，分別由17分上升至22分、14分上升至23分，F(xiàn)EV1％預(yù)計(jì)值由治療前41.2％和37.3％分別上升至治療后的60.1％和53.2％，PEF％預(yù)計(jì)值分別由44.7％和47％上升至62.7％和54.7％。而誘導(dǎo)痰Neu％一例則由63.5％下降至60％、另一例由66.5％下降至58.1％。兩例的誘導(dǎo)痰Eos％均無(wú)明顯變化。
　　結(jié)論：

17、
　　1、嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘表型特點(diǎn)：嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者占總哮喘患者的49.7％。近半數(shù)有個(gè)人過(guò)敏史、哮喘癥狀控制不佳、肺功能障礙更嚴(yán)重;外周血Eos％及總IgE及誘導(dǎo)痰IL-5明顯升高;誘導(dǎo)痰Eos％與血Eos％呈正相關(guān)、血Eos％與FeNO及總IgE呈正相關(guān)、血Eos％增高與哮喘癥狀控制不佳相關(guān)。外周血Eos％及總IgE及誘導(dǎo)痰IL-5可作為EA的生物標(biāo)志物。
　　2、非嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘表型特點(diǎn)：肥胖患者更多，外周

18、血IL-8及IL-17明顯上升，誘導(dǎo)痰Neu％明顯上升，上述三個(gè)指標(biāo)可作為NEA的生物標(biāo)志物。
　　3、高Th2型哮喘內(nèi)型特點(diǎn)：有過(guò)敏性疾病家族史的患者比例更高，F(xiàn)EV1絕對(duì)值更低，癥狀更重。外周血Eos％與FeNO、總IgE呈正相關(guān)，外周血Eos％增高與哮喘癥狀控制不佳相關(guān)，誘導(dǎo)痰Eos％與外周血IL-5呈正相關(guān)，誘導(dǎo)痰Eos％增高與肺功能受損相關(guān)。外周血IL-5、IL-13及骨膜素、誘導(dǎo)痰及外周血Eos％及FeNO可作為高Th

19、2型哮喘患者的生物標(biāo)志物。
　　4、低Th2型哮喘內(nèi)型特點(diǎn)：多為成年期發(fā)病、肥胖者多見(jiàn)，存在小氣道功能障礙。外周血TNF-α與誘導(dǎo)痰Neu％呈正相關(guān)，而外周血TNF-α增加與肺功能損傷相關(guān)。外周血IL-8、IL-17、TNF-α及誘導(dǎo)痰Neu％可作為低Th2型哮喘患者的生物標(biāo)志物。
　　5、高Th2型哮喘患者治療反應(yīng)：經(jīng)ICS+LABA+LTRA治療后的ACT評(píng)分及小氣道肺功能較治療前提高，外周血Eos％及誘導(dǎo)痰Eos％較治

20、療前明顯下降，提示高Th2型哮喘可首選ICS治療。
　　6、低Th2型哮喘患者治療反應(yīng)：①寡細(xì)胞型哮喘患者治療反應(yīng)：經(jīng)ICS+LABA+LTRA+LAMA治療后的ACT評(píng)分較治療前明顯提高、FEV1％預(yù)計(jì)值、FEV1％FVC及PEF％預(yù)計(jì)值均有明顯改善。誘導(dǎo)痰Neu％有下降趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管聯(lián)合使用ICS治療，但誘導(dǎo)痰Eos無(wú)變化，提示寡細(xì)胞型哮喘對(duì)ICS治療反應(yīng)差而對(duì)LAMA可能有效。②中性粒細(xì)胞型哮喘治療反應(yīng)：給予IC