不同生物標(biāo)志物對冠脈病變及其嚴(yán)重程度的診斷價值.pdf

1、背景：冠心病嚴(yán)重危害人類健康，雖然新的診斷方法層出不窮，但誤診、漏診仍是目前臨床工作中難以避免的問題。探討一種簡便、無創(chuàng)的方法及早識別冠脈病變和急性冠脈綜合癥，具有非常重要的臨床意義。冠心病生物標(biāo)志物由于參與或反映冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展的過程，有可能對診斷該病有價值。目前越來越多的冠心病生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，但它們在診斷冠狀動脈粥樣硬化和急性冠脈綜合癥方面的價值并不清楚。
　　 目的：通過檢測不同類型冠心病患者血液中高敏C-反

2、應(yīng)蛋白(High sensitivityC-reactive protein,hs-CRP)、可溶性CD40L(Soluble CD40 ligand,sCD40L)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、P-選擇素、組織型纖溶酶原激活物(Tissue typ

3、e plasminogen activator，tPA)等冠心病生物標(biāo)志物的濃度變化，并計算各組患者冠脈病變的Gensini評分，分析所測指標(biāo)與冠心病和急性冠脈綜合征之間的關(guān)系，以明確上述標(biāo)志物對冠脈病變嚴(yán)重程度及其穩(wěn)定性的預(yù)測價值。
　　 方法：⑴選擇2009年2月至2010年1月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院經(jīng)冠脈造影檢查確診為冠心病和正常者中隨機選取170例為研究對象，包括129例冠心病(Coronary heart disease，

4、CHD)患者。另設(shè)41例非冠心病者作為對照。冠心病組包括穩(wěn)定型心絞痛(Stable Angina Pectoris，SAP)患者39例，不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable Angina Pectoris，UAP)患者43例，急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction，AMI)患者47例。⑵冠脈造影顯示左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈或其他大分支任一血管管腔狹窄大于或等于50％，即診斷為冠心病。SAP指勞力性

5、心絞痛病程在1個月以上而且病情穩(wěn)定不變者，其心絞痛閾值固定；UAP指一月內(nèi)新發(fā)的心絞痛或其同等癥狀一月內(nèi)加重（伴或不伴肌鈣蛋白Ⅰ的增高）；AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：心絞痛持續(xù)30分鐘及以上、心電圖動態(tài)演變過程、肌酸激酶(CK)及其同功酶CK-MB增高達正常高限2倍及以上，3項中符合任2項即診斷。⑶sCD40L、MCP-1、IL-8、IL-6、P-選擇素和tPA是用流式細(xì)胞技術(shù)檢測其EDTA抗凝的血漿中濃度。hs-CRP是用散射比濁法測其血清中

6、含量。嚴(yán)格按說明書操作。⑷采用SPSS11.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用(?)±S表示，計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示。計量資料服從正態(tài)分布者多組間比較用ANOVA，其中兩兩間比較用LSD-t檢驗；不服從正態(tài)分布資料采用秩和檢驗，其兩兩比較用Mann-Whitney U檢驗。非計量資料采用x2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)果：①hs-CRP:SAP患者較對照無明顯變化(p=0.085)。UAP和AMI患者h(yuǎn)

7、s-CRP水平明顯高于對照和SAP患者(p＜0.00001，p＜0.00001)，但UAP和AMI之間無差別(p=0.132)。sCD40L:SAP，UAP和AMI患者血漿sCD40L濃度均明顯高于對照(p=0.006，p＜0.00001，p＜0.00001)。AMI患者高于SAP患者(p=0.043)，余各組之間無差別。MCP-1:各組冠心病患者MCP-1水平均高于對照(p=0.048，p=0.026，p＜0.00001)，其中AMI

8、組明顯高于UAP和SAP組(p=0.027，p=0.009)，而后兩者之間無顯著差異(p=0.802)。IL-8:各組冠心病患者IL-8水平明顯高于對照(p=0.004，p=0.002，p=0.001)，各冠心病患者之間無差異。IL-6:冠心病各組IL-6濃度明顯高于對照組(p＜0.00001，p＜0.00001，p＜0.00001)，其中AMI組顯著高于SAP組(P=0.011)，余各組間差異無顯著性。P-選擇素：冠心病各組P-選擇素

9、濃度明顯高于對照組(p=0.005，p=0.007，p=0.003)，冠心病各組之間無明顯差別。tPA：冠心病各組tPA濃度明顯高于對照組(p=0.001，p=0.003，p＜0.00001)。冠心病各組之間無明顯差別。②將各生物標(biāo)志物與Gensini評分進行直線相關(guān)分析（偏態(tài)分布者行自然對數(shù)變換），發(fā)現(xiàn)MCP-1(r=0.203，p=0.026)和IL-6(r=0.322，p＜0.00001)與Gensini評分呈正相關(guān)關(guān)系，余各指標(biāo)

10、與Gensini評分之間無相關(guān)關(guān)系。③所檢測的各生物標(biāo)志物間存在著廣泛的相互間的相關(guān)關(guān)系。其中IL-6與所有檢測指標(biāo)間存在著低中度的正相關(guān)關(guān)系（與hs-CRP:r=0.373，p＜0.00001;與sCD40L:r=0.333,p＜0.00001;與MCP-1:r=0.450,p＜0.00001;IL-8:r=0.388，p＜0.00001;與tPA:r=0.373，p＜0.00001;與P-選擇素：r=0.231，p=0.004)。t

11、PA與P-選擇素之間有較強的正相關(guān)關(guān)系(r=0.602，p＜0.00001)。④以穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛作為檢驗變量，得到各生物標(biāo)志物診斷冠心病的ROC曲線下面積分別為：sCD40L:0.743(p＜0.00001)；MCP-1:0.674(p=0.008)；IL-8:0，641(p=0.014);IL-6:0.779(p＜0.00001);tPA:0.759(p＜0.00001);P-選擇素：0.675(p=0.003)。⑤單因素二元

12、Logistic回歸分析顯示各變量對冠心病的診斷價值為：sCD40L:OR為1.490(p=0.002);MCP-1:OR為1.003(p=0.025):IL-8:OR為1.339(p=0.025):IL-6:OR為2.108(p＜0.00001);tPA:OR為1.001(p=0.001);P-選擇素：OR為1.017(p=0.011)。將所有檢驗指標(biāo)代入方程進行多因素Logistic回歸分析，僅顯示IL-6對冠心病有診斷價值，OR為

13、1.857(p=0.007)。⑥以對照組上四分位數(shù)值為界值（cut off值），IL-6高于此界值者患冠心病的風(fēng)險是低于此值者6倍(OR值為6.490，p＜0.00001)；sCD40L為6倍(OR值6.000，p＜0.00001);MCP-1為2倍(OR值2.286，p=0.015);IL-8為近2倍(OR值1.994，p=0.045)：tPA為近6倍(OR值5.802，p＜0.00001);p-選擇素為近2倍（OR值1.841，p=

14、0.017）。⑦單因素Logistic回歸分析顯示hs-CRP預(yù)測ACS的OR值為3.712(p＜0.00001);sCD40L為1.654(p＜0.00001);MCP-1為1.004(p=0.009);IL-8為1.315(p=0.037);IL-6為2.017(p＜0.00001);tPA為1.001(p＜0.00001);P選擇素為1.017(p=0.007)。多因素Logistic回歸分析僅顯示hs-CRP對急性冠脈綜合征有診

15、斷價值(OR=3.645(1.909-6.962，P＜0.00001)。取對照的上四分位數(shù)為界值(本實驗中為1.37)，得OR值11.273(95％CI:4.726-26.870，p＜0.00001)，敏感性80.0％，特異性73.8％，陽性預(yù)測值86.1％，陰性預(yù)測值64.6％。⑧129例患者在隨訪過程中共發(fā)生20例心血管事件，其中死亡3例，再梗死1例，發(fā)生心力衰竭2例，其余均為再發(fā)心絞痛入院患者。在性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、

16、吸煙史、高脂血癥史以及入院時血糖水平、血壓水平、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及所檢測的各生物標(biāo)記物等因素中，僅發(fā)現(xiàn)年齡和不完全血運重建是心血管事件的危險因素，年齡OR值為1.147(95％CI：1.000-1.476，p=0.050)，不完全血運重建的OR值是1.498(95％CI:1.115-2.253,p=0.005)。
　　 結(jié)論：⑴血漿sCD40L，MCP-1，IL-8、IL-6、tPA和P-選擇素

17、水平在SAP患者增高，表明上述標(biāo)志物能反映冠脈粥樣硬化病變的存在，其中IL-6對診斷冠脈病變價值最大，且有較大臨床意義。⑵MCP-1和IL-6與Gensini評分呈正相關(guān)關(guān)系，表明兩種標(biāo)志物能反映冠脈病變的嚴(yán)重程度。⑶IL-6與所測炎性標(biāo)志物均有相關(guān)關(guān)系，表明IL-6處于炎癥瀑布反應(yīng)的上游，能影響其它所檢測標(biāo)志物的血液濃度，進而影響其作用，提示抑制IL-6的作用可能減輕冠心病中的炎癥反應(yīng)，進而減輕冠心病的進展。⑷tPA與P-選擇素水平呈