mds治療進展

1、MDS治療進展,北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤化療科陳書長,定義,骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種起源于惡性造血干/祖細胞異質(zhì)性明顯的克隆性疾病，以增生異常和無效造血為特點。臨床上以單系或多系血細胞減少為表現(xiàn)，晚期多進展為造血功能衰竭或轉(zhuǎn)為白血病。,發(fā)病率——國內(nèi),北京協(xié)和醫(yī)院10年MDS患者發(fā)病年齡分析多在40~60歲，平均50歲左右，較歐美年輕,病因和發(fā)病機制,與MDS發(fā)病有關(guān)因素,發(fā)病機制,造血細胞異常MDS患者造血細胞基因異常 免疫異

2、常,造血細胞異常,造血干/祖細胞增殖分化異常,MDS CD34+細胞在正常粘附層上生長不良。體外Dexter長期培養(yǎng)，不能形成正常粘附層。造血祖細胞培養(yǎng)集落形成明顯下降。集落內(nèi)細胞分化不良，多為原始。集簇增加，尤其CFU-GM。造血祖細胞對造血生長因子反應低下。,造血干/祖細胞階段的克隆性疾病,MDS患者臨床表現(xiàn)為三系血細胞減少、骨髓常有二系或紅系、髓系、巨核系三系病態(tài)造血。提示其病變來源于髓系祖細胞或多能干細胞水平。,造血

3、細胞凋亡增多,MDS（即早期MDS）造血細胞有明顯凋亡表現(xiàn)。這種凋亡在高危MDS即MDS由RA轉(zhuǎn)為RAEB或白血病時逐漸減輕或消失。凋亡原因與其凋亡相關(guān)基因表達增加有關(guān)。另一重要原因可能與環(huán)境因素有關(guān)，T抑制細胞功能異常，相關(guān)的免疫活性細胞及其分泌大量抑制造血細胞增殖的細胞因子，對造血細胞及造血微環(huán)境有直接和間接免疫介導損傷作用，引起造血細胞大量凋亡。,染色體,50%左右MDS患者發(fā)現(xiàn)染色體異常。常見單一染色體核型異常

4、有數(shù)目異常：-5、-7、-17、-Y、+8、+21；染色體易位：有t（1：3）、t（3：3）、t（1：7）、t（5：7）、t（7：17）、t（2：11）、t（11：21）；染色體缺失：見于-5（q13-q33）、-7（q22-q34）、-11（q14-q22）、-12（p11-p13）、-13（q14）、-17（p13）、-20（q11-q13）。,細胞遺傳學異常與其臨床特殊表現(xiàn),免疫表型異常,在RA型中，紅系過度增生，GI糖蛋白細

5、胞比例增高，CD34+細胞骨髓和外周血中增高。在RA向RAEB及RAEB-T轉(zhuǎn)化中，CD34+、 CD13+和CD33+細胞比例均逐漸增多.亦有報道CD7+細胞比率增加與白血病轉(zhuǎn)化增速有密切相關(guān)。,MDS患者造血細胞基因異常,生長因子及其受體信號傳導通路細胞周期調(diào)控DNA修復腫瘤抑制基因,DNA損傷修復基因異常,正常情況下，細胞內(nèi)會啟動DNA損傷修復機制，對突變基因區(qū)域的異常堿基或DNA進行修復，保持人類遺傳學穩(wěn)定性。損傷

6、修復基因異常導致不能修復突變基因，使得具有突變基因的細胞能夠存活下來，形成MDS克隆。hmSH3基因表達下調(diào)或消失導致某些與增殖分化有關(guān)的基因如抑癌基因產(chǎn)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性增加和雜合性丟失，致使基因組不穩(wěn)定，發(fā)生基因缺失、移位，而使MDS克隆形成或擴增。,Ras基因突變,受體酪氨酸激酶家族中的一員，在細胞增殖、分化、信號傳導中發(fā)揮重要作用。包括N-ras（定位于1號染色體），H-ras（定位于11號染色體），K-ras（定位于12號染

7、色體）。MDS以N-ras突變?yōu)橹鳎s為20%~30%，轉(zhuǎn)為急性白血病后突變率可高達50%~60%。,凋亡相關(guān)基因,MDS患者凋亡相關(guān)基因研究較多的是Bcl-2、c-myc、ras等基因及其表達蛋白。RA期，bcl-2表達下降，c-myc/bcl-2增加，出現(xiàn)明顯凋亡現(xiàn)象。RAEB和RAEB-T期，bcl-2表達增加，凋亡明顯減少。,其他基因異常,約16%MDS患者發(fā)生C-fms突變。約有60%~70%患者出現(xiàn)axl基因表達增

8、加。另如erb-A、erb-B重排，降鈣素甲基化等，均有報告。,免疫異常,多見CD4+、NK細胞減少，T 抑制細胞（CD8+ ）細胞數(shù)量正?；蛟龆?。有10%~30% 免疫球蛋白異常，包括低、高γ蛋白血癥、單克隆r球蛋白增多及產(chǎn)生一些低滴度的抗自身抗體。TNFα、IFNγ、β-轉(zhuǎn)化生長因子濃度明顯增加。MDS早期T抑制細胞克隆增殖、活化產(chǎn)生的免疫損傷，可能為造血細胞凋亡的重要原因。,臨床分型,法、美、英等國協(xié)作組分類法（F

9、AB分型）WHO診斷標準：,低危MDS治療進展,定義,指FAB分型中RA和RAS二型?；蛑竁HO分型中RA、RAS、5q-綜合征及RAMD四型。,評價MDS預后的國際積分系統(tǒng)(IPSS),不同為危險組的積分：①低度，0；②中度-1型，0.5~1.0；③中度-2型，1.5~2.0；④高度，≥2.5。核型：①好，正?；蛴幸韵聨追N之一核型改變：-Y，del(5q)，del（20q）；②壞：復雜（≥3種異常核型改變）或7號染色體異常

10、；③中等，介于二者之間。細胞減少：①Hb，100g/L；②中粒<1.5x109/L；③血小板<100x109/L。,MDS療效判定標準（一）,MDS療效判定標準（二）,低危MDS治療進展,免疫抑制治療,低危MDS以過度增殖和過度凋亡為主。合并免疫異常，分為T細胞異常和B細胞異常,T細胞免疫功能異常,T抑制細胞克隆擴增，激活的T細胞直接或間接介導免疫損傷是MDS重要發(fā)病機制之一。T細胞受體基因重排異常；激活T細胞直接抑

11、制造血細胞集落形成，分泌促細胞凋亡因子，如TNF-α、IFN-γ、FAS、鈣依賴核酸酶增多。激活T細胞及相關(guān)因子對于造血干/祖細胞直接進行免疫攻擊，抑制其增殖，促進其凋亡。通過抑制T細胞介導的免疫損傷來阻止早期MDS患者的造血細胞過度凋亡。,主要為兔抗人胸腺細胞球蛋白、馬抗人淋巴細胞球蛋白。ATG（兔抗人）5mg/(kg?d)，連用5天；ATG（馬抗人）10~20mg/(kg?d)，連用5天。同時配合中等劑量激素，強的松1 mg/

12、(kg?d)，連用4周。不良反應：首次靜滴時可有過敏反應，用藥前給予抗組胺藥、退熱藥和腎上腺皮質(zhì)激素；ATG 2周后出現(xiàn)血清病樣反應。療程中可出現(xiàn)白細胞、紅細胞、血小板進一步下降，應隨時補充。,抗胸腺細胞球蛋白ATG和抗淋巴細胞球蛋白ALG,有效率11/25例血液學概然，療效多在用后2~3個月出現(xiàn)。評價ATG和ALG對抗原CD2、CD3、CD5、CD8、CD2 5和HLA-DR，對淋巴細胞有直接殺傷作用，抑制IL-2和IFN-γ

13、生成及降低IL-2受體表達，誘導FAS介導的T細胞凋亡。促進外周血單個核細胞分泌GM-CSF和IL-6，與骨髓造血前體細胞結(jié)合，促進酪氨酸激酶信號傳遞，直接和間接促進造血作用。,環(huán)孢菌素A（CsA）,阻止T細胞激活及TNF、IFN-γ、FAS等細胞因子介導的細胞凋亡，無促進病程進展作用。3~5 mg/(kg?d)，口服分二次服用。不良反應：高血壓；肝腎功能損害、納差、多毛、牙齦增生。療效：捷克首報16例低增生MDS獲血液學改善，

14、在60~80%左右。協(xié)和、人民、301、中日合作的多中心觀察，32例MDS中RA/RAS25例，CR 1例、PR 3例、血液學改善12例，顯效6例，微效6例，有效率16/25（64%）。,生存期,,,治療注意事項,CsA個體吸收差異較大，不同個體服用同一劑量或同一個體不同時期服用同一劑量其血濃度均有較大差異。應用時應定期監(jiān)測血濃度來調(diào)節(jié)劑量。療效產(chǎn)生時間多為3~12周，少數(shù)用藥4~6個月才出現(xiàn)療效。,MDS對CsA反應類型分3種：低

15、劑量：2 mg/（kg?d）即可產(chǎn)生療效，劑量增加療效不增加；低劑量有效，增加劑量療效進一步增加；低劑量無效，高劑量：5 mg/（kg?d）有效。不同患者 產(chǎn)生療效的應用劑量不同，反映了不同患者其T細胞所致免疫損傷的程度和機理的區(qū)別。,評價,CsA口服應用簡便易行，便于門診治療使用。不良反應較ATG和ALG低。臨床應用時應針對不同患者采用個體化治療，不應盲目加大劑量。,ATG或ALG+CsA聯(lián)合治療MDS可提高療效至70

16、%。,B細胞免疫異常,伴有不同種類的自身抗體，表現(xiàn)免疫色彩，如關(guān)節(jié)疼、皮疹、口腔潰瘍等，不符合風濕病的診斷。這類患者對腎上腺皮質(zhì)激素治療有效。大劑量短期應用，如甲基強的松龍500-1000mg/d，連用3天后逐漸減量后維持劑量； 中等劑量，強的松1 mg/（kg?d），連續(xù)應用。,療效用強的松治療后多有效，可維持多年，但部分患者者數(shù)年后疾病仍會進展。評價B細胞免疫異常的MDS患者對腎上腺皮質(zhì)激素療效較好。抑制對造血細胞增生

17、有害的B細胞介導自身免疫反應，減輕對造血細胞損傷。抑制了免疫損傷介導的骨髓微環(huán)境炎癥反應。,評價低?；颊?，免疫抑制治療的療效相對較高。免疫損傷機制在低危MDS發(fā)病中起主要作用。發(fā)病早期可能由于不同發(fā)病途徑觸發(fā)了共同的病理生理改變，即BM微環(huán)境中免疫異常介導的免疫損傷。由T.B和基質(zhì)細胞及多種細胞因子參與的免疫損傷導致造血細胞過度凋亡，抑制這種免疫損傷可使MDS病情改善。,不同地區(qū)免疫抑制對MDS療效報告不一。亞洲較歐美報告高

18、。不同人種MDS發(fā)病機制中有差異尚需綜合研究證實?？赡苡捎趤喼迣DS治療著手較早，免疫抑制治療只對早期免疫損傷為主的低危MDS有效，如發(fā)展至造血功能明顯減退，則用免疫抑制治療已晚。提倡對低危MDS患者及早進行治療干預，是提高免疫抑制治療效果、延緩病情進展、延長治療有效患者生存期的關(guān)鍵。,細胞因子,Epo 　Epo可促進MDS患者BFU-E、CFU-E的集落增殖。1萬U/d，如無效，可加量至2萬U/d。有效率：約20%~3

19、0%患者有效。4~8周后見效，個別連續(xù)應用半年以后才出現(xiàn)療效。,G-CSF和GM-CSF 75μg/d→150μg/d→300μg/d，以中性粒細胞升至正常水平后減量維持。不良反應：發(fā)熱、骨疼、極少數(shù)發(fā)生骨髓內(nèi)纖維細胞增多。 有效率：70%~80%MDS患者有效。IL-11 低劑量，10μg/kg/d，連續(xù)注射。有效率：據(jù)國外一組報告有效率可達38%。不良反應：發(fā)熱、骨疼、面部潮紅。,評價,對于低危MDS患者細胞因子是

20、有效治療方法之一。有報告認為MDS患者Epo血漿水平低于500u/ml和TNF-α水平低者療效好；亦有報告認為療效與Epo水平無明顯相關(guān)。需應用較大劑量，1~2萬U/d才有效。Epo六周無效可加用G-CSF，將會使有效患者提高至40%左右。,靶向治療,MDS 發(fā)病中有原癌基因激活、抑癌基因失活、DNA修復和轉(zhuǎn)錄異常、增殖分化信號傳導異常、骨髓微環(huán)境改變、異常凋亡增加，為分子水平上對抗這些生物反應變化提供基礎(chǔ)。治療低危MDS的分

21、子靶向藥物國外已開發(fā)出2類抗血管生成藥及單克隆抗體正在研究的法呢基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑,抗血管生成藥物,反應停（Thalidomide）,具有抗血管發(fā)生作用和拮抗TNFα的功能以及T細胞共刺激作用。 主要作用于紅系。不良反應為神經(jīng)毒性、消化道反應、納差、便秘、皮疹、肌無力、振顫。單劑治療MDS的幾個臨床試驗，見下表Raza分析了無效組和有效組的患者特征，無效組骨髓原始細胞數(shù)較高，血小板數(shù)較低，兩者的差別具有統(tǒng)計學意義

22、（P=0.016和0.003）。,注：改善：主要為紅系改善，無ANC改善，僅有2例血小板改善；該5例患者均為年輕的、新近診斷、核型正常的RA/RAS患者。,Revimid（CC5013）,CC5013和反應停作用機制相似，但副作用明顯減輕。能夠消除5q-綜合征患者的特征性表現(xiàn)（5q-克隆一過性清除）。相關(guān)臨床實驗，見下表 。,注：64%病例輸血量減少50%，8/8（100%）5q-綜合征患者治療后無5q-染色體丟失表現(xiàn)。,Ava

23、stin抗VEGF單克隆抗體未見有治療MDS報告血管內(nèi)皮抑素（Endostatin）未見有治療MDS報告,TNFα在MDS患者血液中明顯升高，可誘導造血細胞凋亡增加。 應用TNFα受體單抗可阻滯TNFα與細胞上受體結(jié)合，對抗其誘導凋亡作用。依那西普Remicade(etancerpt)和英利昔Enbrel（Infliximab）都是作用于TNFα受體的單克隆抗體，前者為嵌合體，后者為完全人源性單抗。,抗TNFα受體單克隆抗體

24、,英利昔25mg/次，每周2次，連用3-4月；依那西普3mg/kg，靜滴，分別于第0、2、6、14、22、30周各用一次，共6次，為一個療程。,TNFα受體抑制劑的臨床應用,作用于蛋白修飾酶階段Ras基因家族編碼的G蛋白恰好是控制關(guān)鍵細胞功能的分子閘門。ras基因轉(zhuǎn)錄后的第一步修飾就是由FTase介導的異戊烯化與ras羧基尾的半胱氨酸共價結(jié)合。結(jié)合后ras蛋白才能從胞漿轉(zhuǎn)移到胞膜上，發(fā)揮受體作用。主要有zarnestra、sa

25、rasar和BMS-214662三種藥物。,法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,Zarnestra（R115777，tipifarnib）臨床治療MDS的有效率為30%左右。治療劑量600~900mg/d，口服給藥。副作用為骨髓抑制、乏力、神經(jīng)毒性等。低劑量（300mg，bid）可以誘導長期緩解。,兩種藥物聯(lián)合治療方案,兩種治療藥物聯(lián)合應用，其療效大于單一藥物療效 有以下幾種方案,雄激素+小劑量全反式維甲酸,司坦唑醇2mg或達那唑0.2，

26、一天3次；全反式維甲酸10mg/d。不良反應：較輕，包括肝功能輕度異常，皮膚粘膜干燥等，絕大多數(shù)不用停藥，最長1例應用72個月，未出現(xiàn)明顯不良反應。有效率：治療42例低危MDS（RA/RAS），在應用3個月后評價療效，3例PR、13例血液學改善，總有效率16/42（38.1%）；繼續(xù)應用至6個月，則42例患者1例CR、6例PR、10例血液學改善，總有效率為17/42（40.5%）；低危MDS治療有效者與治療無效者中位生存期分別為63

27、個月和24個月，二者相比有顯著差異（P=0.0016）。,評價：雄激素+小劑量全反式維甲酸有效且不良反應小的治療低危MDS方案，價格低廉，經(jīng)濟。作用機制雄激素有通過刺激Epo分泌，促進MDS患者造血細胞增殖作用；維甲酸可能具有促進異?？寺》只?、調(diào)節(jié)核酸轉(zhuǎn)錄因子等作用來減輕凋亡。,免疫制劑劑+細胞因子,方案：環(huán)孢菌素A（CsA）+紅細胞生成素。劑量：CsA 3-5mg/kg/d，分2次口服，據(jù)CsA血濃度調(diào)節(jié)劑量，Epo 1~2

28、萬U/d，連續(xù)應用。不良反應：高血壓；肝腎功能損害；多毛、水腫。有效率：用于單用CsA3個月以上無效患者，并用后其中30%~40%左右患者會出現(xiàn)療效，個別患者出現(xiàn)療效較慢，常需4~6個月后才出現(xiàn)效果,低危MDS臨床治療選擇——,階梯治療方案,第一線治療方案,雄激素+小劑量全反式維甲酸（10mg/d）。至少應用3個月以上，此方案有效率在40%左右。單獨用強的松：對有免疫色彩的MDS患者，可試用強的松治療，2個月無效即停用。,第二線

29、治療方案,如一線方案應用3~6個月后無效，可換用二線方案。,劑量根據(jù)CsA血濃度進行調(diào)整，可逐步增加，使CsA血濃度由200ng/ml逐漸增至300ng/ml和400ng/ml。每個CsA濃度段治療時間維持4周左右，如無效即增加劑量使CsA濃度達到下一個濃度段。原則上使用最小劑量以達到有效的CsA血濃度段。如提高濃度段，有效率不進一步增加，應退回原濃度段劑量。,單獨應用CsA。,單獨應用細胞因子,一線方案失敗，如患者合并較嚴重肝腎功

30、異?；虿荒苣褪蹸sA的不良反應，可應用細胞因子方案，Epo或Epo+G-CSF。此方案有效率分別在20%~25%和30%~40%左右。不良反應較小，患者依從性較好。但需每日皮下注射，治療費用相對較高，療效稍低；,沙立度胺或Revimid,沙立度胺或其類似物Revimid作用機制有下列3種。免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制T細胞克隆增殖；抗細胞因子作用，抑制TNFα及其他抑制造血因子生成；抗新生血管生成作用，,第三線方案,CsA+細胞因子

31、（CsA+Epo+G-CSF）單用CsA無效者，約有1/3患者加用細胞因子后可出現(xiàn)療效。CsA劑量較大與Epo合用時注意監(jiān)測血壓。CsA+強的松治療對單用CsA治療半年以上或CsA+細胞因子半年以上無效者，在逐漸減少CsA劑量過程中可試用再加強的松治療。我院經(jīng)驗有4/12例出現(xiàn)療效，有效者可逐減CsA和強的松劑量。抗TNFα受體單抗——Enbrel和Remicade做為抗TNFα受體單抗，可試用于對于二線方案無效者，約有3

32、0%有效。,總結(jié),免疫抑制療法用于低危MDS的治療，也許是近年來最重要的一個進展很可能免疫抑制療法不是治療MDS克隆本身，而是抑制和干預MDS發(fā)病過程中一個共同的病理生理途徑，抑制T細胞克隆擴增活化，抑制T細胞活化后引起的一系列免疫激活反應及其引起的骨髓微環(huán)境炎癥反應。減輕免疫損傷對于正常造血的抑制，使得臨床癥狀改善。,治療有效者生存期明顯較無效者延長，可能反映出抑制免疫損傷可減緩疾病進展。不同地區(qū)報告免疫治療對于MDS療效

33、不同，可能反映了MDS患者異質(zhì)性，也可能反映了免疫損傷在不同個體、不同時期在發(fā)病過程中所占地位不同。亦有可能不同組研究的MDS患者發(fā)病時間不一樣，免疫損傷主要發(fā)生在MDS發(fā)病早期，如患者病史較長，免疫損傷在其發(fā)病機制中不占主要地位，免疫抑制自然無效。,中、高危MDS治療,定義,中危MDS指在FAB分型中RAEB、WHO分型中RAEB-I型。IPSS分期系統(tǒng)中中危Ⅰ、中危Ⅱ型。高危MDS指FAB分型中RAEB-T、CMML。WH

34、O分型中RAEB-Ⅱ型，IPSS分型中高度危險組。,治療進展,靶向治療 包括抗血管生成及TNFα單克隆抗體治療適用于RAEB及中危Ⅰ型患者，詳見低危MDS治療。,單藥物化療,5-氮雜胞嘧啶（Azacitidine）和5-氮雜脫氧胞嘧啶（Decitabine）。為抗代謝抗腫瘤藥，屬周期特異性藥物?？膳cDNA和RNA結(jié)合，干擾核糖核酸代謝，導致蛋白合成降低。也是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。通過抑制DNA甲基化，可間接激活多種抑癌

35、基因，誘導腫瘤細胞凋亡。,癌癥和白血病B組（CALGB）關(guān)于5氮雜胞苷治療MDS的系列臨床研究,CALGBⅢ期隨機對照試驗9221發(fā)現(xiàn)治療組不僅有效率比對照組高（60%vs5％）能夠改變MDS的臨床進程（白血病轉(zhuǎn)化率15％vs38％）。治療組中高危MDS向AML轉(zhuǎn)化或死亡的中位時間為19月，而對照組僅為8月。觀察組轉(zhuǎn)向治療組的人群中，仍然有47％的緩解率。該藥物多用皮下注射，如要靜滴，只能溶于乳酸林格氏液250~500ml中，2

36、~3小時滴完。,地西他賓,近年來幾宗大的Ⅱ期臨床試驗均取得50％的緩解率。（見下表）地西他賓的給藥方式為持續(xù)靜點。,P.Wijiermans等關(guān)于地西他賓治療MDS的Ⅱ期臨床研究,評價,對于高危MDS，二種抗DNA甲基化藥物的有效率為50%左右，為化療藥物中有效率最高而相對不良反應較低的藥物。,馬法蘭、羥基脲馬法蘭2mg/d，連用3~4周，休1~2周。羥基脲0.5~1g/日，據(jù)原粒細胞多少來決定用藥時間。評價：常作為聯(lián)合

37、治療方案中一部分來抑制中危MDS患者中的原粒細胞增多，或用于明顯衰弱的老年MDS患者。很少單獨應用于中高危MDS。,小劑量阿糖胞苷、三尖杉酯堿、阿克拉霉素、足葉乙甙單藥治療MDS。 阿糖胞苷：10~15mg/d，連用10~14天，休1~2周；小劑量三尖杉酯堿：0.5~1.0mg/d，連用1~2周，休7~10天；小劑量阿克拉霉素：3~14mg/（m2?d），連用7~10天，每3周一療程；VP-16：25~35mg/（m2?d），連用

38、7~10天，每3~4周一次；,拓撲替康單藥1.25~2.5mg/m2有效率12%氟達拉賓和clofarabine（安妥明）氟達拉賓25mg/（m2?d），連用于3~5天clofarabine 40mg/（m2?d），連用5天均為每28天一療程,評價,小劑量化療適用于無外周血三系重度減少，病程長，身體狀況較差或老年MDS患者。其主要治療作用為細胞毒作用。拓撲替康、氟達拉賓和安妥明為臨床上新藥，單藥對高危MDS有一定療

39、效。,急性髓性白血病的聯(lián)合化療方案可使高危MDS的CR率達45%~79%。 DA方案65例MDS總CR率為63%加用G-CSF組為73%，未加組為52%。,聯(lián)合化療,拓撲替康＋Ara-cTA方案拓撲替康 1.25mg/m2，連用5天；中劑量Ara-C 1g/（m2?d），連續(xù)應用5天。10例高危MDS（RAEB/RAEB-t/CMML）CR3例、11例AML中CR4例，總CR率7/21，PR38%，總有效率78%。MDS

40、患者中數(shù)緩解期為8.4周。,TA方案,TAD、TAMTAD：TA+柔紅霉素；TAM：TA+米拓蒽醌治療32例難治AML和MDS，CR率59%，中數(shù)生存期為19個月。TAITA+去甲氧柔紅霉素：12mg/m2，連用3天治療難治AML/MDS，71例患者CR率13%，血液學改善5%，總有效率18%。另一用此方案報告MDS患者CR 40%，CR患者中數(shù)緩解期11個月，中數(shù)生存期15個月。,FLA方案,FLA方案氟達拉賓25~3

41、0mg/（m2?d），連用5天，Ara-C 2g/（m2?d），分二次注射，連用3天。FLAD方案FL 30mg/m2,Ara-C 2g/m2，連用3天，柔紅霉素脂質(zhì)體（80mg/m2 d1）治療11例復發(fā)AML和5例 MDS→AML，MDS→AML和復發(fā)AML CR率分別為62%和69%，中數(shù)CR期為7個月和8個月。,FLAG方案FLA+G-CSF105例高危AML和MDS患者，F(xiàn)LAG治療后CR 59%，CR患者中數(shù)無

42、病生存期為11個月。FLAM（米拓蒽醌）29例中16例CR（55%）化療死亡率為21%。,評價聯(lián)合化療方案適用于年齡<65歲，病史較短，細胞遺傳學好的，外周血三系細胞無有嚴重減低的MDS患者誘導緩解期治療相關(guān)死亡率為15%~30%完全緩解率在40%~50%左右無一可靠方法篩選出何種高危MDS對聯(lián)合化療效果好,化療聯(lián)合免疫治療或靶向治療,對于中危-1型MDS，可以用CsA+馬法蘭治療。 聯(lián)合化療與靶向治療并用M

43、TA方案：TA+ Mylotarg（吉妥、CD33單抗與細胞毒藥物卡奇霉素復合物）Mylotarg 9mg/m2，第一天連續(xù)輸注，Ara-C 1g/（m2?d），連用5天，拓撲替康 1.25mg/（m2?d）連續(xù)24小時輸注，連用5天17例患難治AML和高危MDS者平均年齡55歲，CR率為12%,評價化療與免疫或靶向治療由于對MDS的作用機制不一，理論上講可以有增效結(jié)果。法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑R115777與核苷酸類似物合用，與

44、兩藥單獨應用相比，能明顯抑制AML的CFU-L的生長。,骨髓移植,,異基因骨髓移植,理論上是治愈MDS的唯一方法。MDS患者發(fā)病年齡多較大，且病史長，多次輸血和血小板，受供體限制，常沒有機會接受異基因骨髓移植。 ≤30歲年輕MDS患者，可在有HLA配型合適供者條件下，積極爭取做異基因移植,美國西雅圖移植中心報告251例據(jù)IPSS分期患者，做異基因骨髓移植。平均年齡38歲，3年無病生存率40%，復發(fā)18%。年齡大、病程長、H

45、LA不匹配、男性、繼發(fā)MDS移植者非復發(fā)死亡率高。病程長，形態(tài)學及遺傳學壞者復發(fā)率高。5年生存期IPSS低危+中危-1組60%。中危-2組36%，高危組28%。,自身造血干細胞移植,可適用于<65歲者79例高危MDS和MDS轉(zhuǎn)為急性白血病者，第一次CR后自體骨髓移植，2年生存期39%、無病生存期34%、復發(fā)率64%，約1/4者可存活2年以上。,非清髓性異基因造血干細胞移植,主要是應用異基因移植中的慢性GVL（移植物抗

46、白血?。┓磻纫种婆懦獍籽】寺?4例AML和MDS患者（AML 68例、MDS 26例），氟達拉賓和馬法蘭做預處理，3年生存率達35%16例MDS和AML，26個月11例存活，其中9例持續(xù)CR，2年生存率及無病生存率為69%和56%。國外幾組MDS非清髓異基因造血干細胞移植報告，3年生存率平均在30%~35%左右,評價對于年輕高危MDS患者，異基因造血干細胞是唯一能治愈MDS的方法對于年齡較大患者，移植相關(guān)死亡率較高３

47、年以上存活率據(jù)MDS分型不同波動在30%~50%左右，難令人滿意。非清髓移植是近年移植的一個重要進展適用于老年患者及多種惡性血液、腫瘤患者，并取得較好療效。開展此項技術(shù)年限尚短，對于其最終能否治愈MDS ，尚難得出肯定結(jié)論，值得深入研究。,階梯治療,,一線治療,對于中危-1型患者，可參照低危MDS治療，應用免疫抑制治療。環(huán)孢菌素A+單藥馬法蘭或羥基脲；年齡小于30歲的中危-2和高?；颊?，有HLA配型合適供者，可建議作異基因骨髓

48、移植。,30~50歲中危-2及高?；颊撸墒紫瓤紤]用5-氮雜胞嘧啶或5-氮雜脫氧胞嘧啶。異基因骨髓移植，應權(quán)衡移植利弊，因隨著年齡增加，風險增加，盡可能選擇HLA配型合適的親緣供者；對于年齡大于50歲的中危-2和高?；颊?，如可能首先選用5-氮雜胞嘧啶或5-氮雜脫氧胞嘧啶，其次考慮對體質(zhì)好者應用聯(lián)合化療，體質(zhì)差者應用小劑量化療。,對于一線治療無效的體質(zhì)較好、骨髓增生活躍、外周血三系細胞無嚴重降低的MDS患者，可考慮聯(lián)合化療或非清髓性異