非布司他在慢性腎臟病合并高尿酸血癥中的應(yīng)用

1、強(qiáng)效安全 保護(hù)腎臟,——非布司他在慢性腎臟病合并高尿酸血癥中的應(yīng)用,,主要內(nèi)容,,高尿酸血癥(HUA)的定義和流行病學(xué),高尿酸血癥（HUA）是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，空腹血清尿酸鹽濃度超過其正常值上限一種疾病1,2。,嚴(yán)格定義（生化定義）為：血清尿酸濃度超過血清尿酸鹽的溶解度基線(6.8mg/dL) 1廣泛定義為：男性(和絕經(jīng)期女性)>7.0mg/dL；女性(絕經(jīng)前>6.0mg/dL)) 12000 -2014年中

2、國(guó)最新流行病調(diào)研數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，中國(guó)成人男性HUA患病率為19.4%，女性為7.9%,1.Gary S. Firestein, et al. KELLEY’S Textbook of Rheumatology (Ninth edition), 2015: 1665-1667 2.N Engl J Med. 1972 Mar 2;286(9):470-6. 3. Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3136

3、-41. 4. BMC Public Health. 2004 Mar 25;4:9. 5. J Nephrol. 2014 Dec;27(6):653-8.6.BioMed Research International Volume 2015,ID 762820,,HUA的患病率,美國(guó)3,,中國(guó)HUA患病率地域分布,中國(guó)HUA地域分布特點(diǎn)：沿海地區(qū)患病率高于內(nèi)陸地區(qū)，p=0.003

4、 南方地區(qū)患病率高于北方地區(qū)，p=0.017,1.華山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫、過敏性疾病研究中心數(shù)據(jù)展示 (暫未發(fā)表),,HUA的分類和疾病負(fù)擔(dān),1. Adv Ther. 2015 Dec;32(12):1177-912.Gary S. Firestein, et al. Textbook of Rheumatology (Ninth edition), 2015: 1665-1688,,,,,,,,,,,

5、高尿酸血癥分為兩類,,原發(fā)性HUA 多由先天性嘌 呤代謝所致繼發(fā)性HUA 某些系統(tǒng)性疾 ?。ㄈ缂薄⒙?性腎衰竭） 或藥物引起,,,,HUA通過多個(gè)機(jī)制引起腎臟損傷,Clin Exp Nephrol. 2016 Jun 23Adv Ther. 2015 Dec;32(12):1177-91,,,HUA是腎臟損傷的高危因素,lancet, 2012, 379(9818): 815

6、-822Diabetes Metab Res Rev. 2016 Sep;32(6):557-64.,HUA相對(duì)于非HUA腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)提高9.3倍1,一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)CKD流行病學(xué)的橫截面研究，納入47204例受試者1,基線期血尿酸水平高的患者4.6年后CKD進(jìn)展到3-5級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高2,,一項(xiàng)關(guān)于隨訪4.6年的研究，納入2367例受試者2,,,,HUA增加終末期腎病患病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn),1. Arch Intern Med. 2009

7、Feb 23;169(4):342-50.2. PLoS One. 2015 Jul 24;10(7):e0133834.,,主要內(nèi)容,,非布司他治療CKD合并HUA患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),1. Am J Kidney Dis. 2015 Dec;66(6):945-50.,納入108例3-4級(jí)CKD合并HUA患者，隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組54例采用非布司他治療；對(duì)照組54例采用安慰劑治療主要評(píng)估終點(diǎn)：1.兩組6個(gè)月后eGFR相對(duì)

8、基線的變化差異。2.兩組eGFR下降>10%的患者比例差異,試驗(yàn)流程圖,,非布司他延緩CKD合并HUA患者GFR的下降,1. Am J Kidney Dis. 2015 Dec;66(6):945-50.,非布司他顯著延緩CKD合并HUA患者eGFR的下降，對(duì)腎臟有保護(hù)作用,,非布司他顯著降低尿蛋白量,1. Clin Exp Nephrol. 2015 Dec;19(6):1044-53.,非布司他治療12周后，顯著降低了尿L

9、-FABP，albumin和β2MG量,納入45例CKD合并HUA患者，隨機(jī)分為非布司他治療組和傳統(tǒng)治療對(duì)照組，持續(xù)12周,,主要內(nèi)容,,非布司他與黃嘌呤氧化酶結(jié)合位點(diǎn)多于別嘌醇,Mitchell Uh, MD, et al. Journal of Clinical Rheumatology, Vol 17, No 4 (June), 2011: 204-206.,XOMo6+,XOMo4+,O2,H2O2O2-,別嘌呤醇羥基嘌

10、呤醇Oxypurinol,尿酸Uric acid,非布司他Febuxostat,黃嘌呤Xanthine,,,XO（黃嘌呤氧化酶）的活性部位通過鉬促進(jìn)底物（黃嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能夠催化此反應(yīng)。別嘌呤二醇僅能與Mo4+態(tài)結(jié)合。Mo4+態(tài)的酶易自發(fā)的轉(zhuǎn)化為Mo6+。Febuxostat與Mo4+和 Mo6+均能結(jié)合,,CKD患者從別嘌呤醇轉(zhuǎn)為非布司他療效顯著,1. Clin Rheumatol. 2014 Nov;

11、33(11):1643-8.,納入84例使用別嘌呤醇治療的CKD伴高尿酸患者，按照臨床實(shí)際經(jīng)驗(yàn)和需求進(jìn)行非布司他的轉(zhuǎn)換持續(xù)治療12個(gè)月最終完成試驗(yàn)73例，51例轉(zhuǎn)換為非布司他治療，22例持續(xù)使用別嘌呤醇治療,*P<0.05,*,*,*,*P<0.05,相對(duì)于持續(xù)使用別嘌呤醇組，轉(zhuǎn)化為非布司他組患者UA水平顯著下降，eGFR顯著上升,,非布司他治療CKD合并HUA患者優(yōu)于別嘌呤醇,1. J Cardiol. 2015 Oct

12、;66(4):298-303.,NU-FLASH trial for CKD，納入141例患者，隨機(jī)分為非布司他或別嘌呤醇組進(jìn)行治療。評(píng)估基線期eGFR≦60患者的降尿酸治療療效，并評(píng)估eGFR的改變。,非布司他組尿酸水平改善顯著優(yōu)于別嘌呤醇組非布司他組相對(duì)于基線顯著改善eGFR；別嘌呤醇組無改善,,,,,非布司他III期臨床試驗(yàn)結(jié)果（CKD患者),尿酸值 <6.0 mg/d的患者比例,Becker et al. Arthri

13、tis Research & Therapy 2010, 12:R63,P=0.021,P<0.01,對(duì)于輕中度CKD患者，非布司他40mg組和80mg組降尿酸的達(dá)標(biāo)率都顯著優(yōu)于別嘌呤醇組,,別嘌醇引起的剝脫性皮炎,,HLA-B5801已被多種指南認(rèn)定為是別嘌醇嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的最大危險(xiǎn)因素和特異性基因標(biāo)志物HLA-B5801在中國(guó)漢族人該基因頻度較高，達(dá)到8%左右。如攜帶該基因，使用別嘌醇發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的可能性更大

14、 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)在2012年的痛風(fēng)診治指南中建議，特殊人群在服用別嘌醇前檢測(cè)HLA-B5801基因，這些人群包括：所有的華裔中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥2017年指南：建議在服用別嘌醇前檢測(cè)HLA-B5801基因,CKD患者使用非布司他或別嘌醇的安全性對(duì)比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,苯溴馬隆已上市的國(guó)家或地區(qū),日本,德國(guó),臺(tái)灣,新加坡,中國(guó),苯溴馬隆上市的國(guó)家或地區(qū)：中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、日本、德國(guó),

16、,黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOIs）保護(hù)腎功能療效優(yōu)于苯溴馬隆,*,*,#,Clin Rheumatol DOI 10.1007/s10067-014-2806-9,* P<0.05,Before vs. After; #P<0.05,XOIs vs. Benzbromarone,,2012美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)指南推薦,Khanna D, et al. rthritis Care Res (Hoboken). 2012

17、Oct;64(10):1431-46.,Khanna D, et al. rthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.,2012 ACR指南推薦非布司他為一線降尿酸藥物,,2016歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)指南推薦,Richette P, et al. Ann Rheum Dis. 2016 Jul 25. pii: annrheumdis-2016-209707. [Ep

18、ub ahead of print],第8條推薦意見細(xì)則(共11條)：非布司他降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤醇,,2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南推薦,中華內(nèi)科雜志2016,55(11):892-899,推薦意見9：痛風(fēng)患者在進(jìn)行降尿酸治療時(shí)，抑制尿酸生成的藥物，建議使用別嘌醇（2B）或非布司他（2B）；促進(jìn)尿酸排泄的藥物，建議使用苯溴馬?。?B）對(duì)抑制尿酸生成的藥物，非布司他在有效性和安全性方面較別嘌醇更具優(yōu)勢(shì)。對(duì)促進(jìn)尿酸排泄的藥物，苯溴馬隆和丙磺

19、舒均可用于慢性期痛風(fēng)患者。使用別嘌醇時(shí)，應(yīng)從低劑量開始，腎功能正常者起始劑量為0.1 g/d，腎功能不全時(shí)劑量應(yīng)更低，逐漸增加劑量，密切監(jiān)視有無超敏反應(yīng)出現(xiàn)。使用苯溴馬隆時(shí)，應(yīng)從低劑量開始，過程中增加飲水量，堿化尿液，避免與其他肝損害藥物同時(shí)使用。,,,2017中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí),,,,總 結(jié),高尿酸血癥可以通過多個(gè)機(jī)制引起腎臟損傷，是CKD發(fā)生及進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素非布司他是新一代的降尿酸藥物，其可以強(qiáng)