抗凝血新藥替格瑞洛專利工藝簡(jiǎn)介

1、替格瑞洛替格瑞洛是一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，是第一個(gè)可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑。是最近幾年比較受關(guān)注的抗血小板凝聚藥物，關(guān)于合成替格瑞洛的合成工藝也越發(fā)成熟。對(duì)此我們進(jìn)行關(guān)注了一下。替卡格雷(Ticagrel；也有翻譯為替格瑞洛)，屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學(xué)名為(1S2S3R5S)3[7[(1R2S)2(34二氟苯基)環(huán)丙氨基]5(硫丙基)3H[123]三唑[45d]嘧啶3基]5(2羥基乙氧基)

2、環(huán)戊烷12二醇，分子式：C23H28F2N6O4S；分子量：522.574；CAS登記號(hào)：274693275，結(jié)構(gòu)式如下。是由英國阿斯利康制藥公司(AstraZeneca)研制開發(fā)的一種新的治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的藥物，該藥于2011年7月20日被美國FDA批準(zhǔn)上市，2012年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)獲準(zhǔn)其在中國上市。商品名為Brilinta。原研廠家阿斯利康公司的專利WO9905143中涉及到了一條化合物I的制備路線

3、該條路線步驟長，且其中涉及鋨酸氧化，DIBALH還原，鐵粉還原等有劇毒或者容易造成大量工業(yè)三廢的反應(yīng)，同時(shí)該路線總收率低，生產(chǎn)成本高，因此并不能作為合成化合物I的首選路線。其后該公司又對(duì)該工藝進(jìn)行了改進(jìn)提出了另一種合成工藝，路線如下：氯氧磷氯化及催化氫解反應(yīng)制得3后與2(((3aＲ4S6Ｒ6aS)6氨基2，2二甲基四氫3aH環(huán)戊〔d〕〔1，3〕二氧雜4基)氧基)乙醇(4)偶聯(lián)，再經(jīng)重氮化成環(huán)、親核取代及酸解脫丙叉基保護(hù)制得1。此法雖合成