片劑的質(zhì)量檢測

1、第七章 片劑的質(zhì)量檢測,第一節(jié) 片劑的質(zhì)量檢測第二節(jié) 常用片劑的質(zhì)量檢測練習(xí)與思考,返回主目錄,基本要求,返 回,1、熟悉片劑的檢測步驟2．掌握片劑的常規(guī)檢查3．熟悉片劑中常用輔料的干擾及其排除4．熟悉片劑的含量測定及結(jié)果計算的方法5. 掌握常用片劑的質(zhì)量檢測（阿司匹林片、對乙酰氨基酚片、異煙肼片、硫酸阿托品片）6.了解片劑的定義與種類,一．片劑定義：藥物+輔料→制劑技術(shù)→片狀或異形片狀的制劑。,第一節(jié) 片劑的質(zhì)量檢

2、測,二、片劑的種類,口服片口腔用片外用片其它,普通壓制片包衣片多層片咀嚼片泡騰片緩釋片控釋片分散片,口含片舌下片,溶液片陰道片,植入片注射用片,,三、檢測步驟,1．外觀及性狀檢查2．鑒別3．常規(guī)檢查及雜質(zhì)檢查4．含量測定,四、常規(guī)檢查,1、重量差異檢查2、崩解時限檢查3、發(fā)泡量的檢查4、分散均勻性檢查5、微生物限度檢查6、溶出度的檢查7、含量均勻度的檢查,1、重量差異檢查： 重量差異

3、 定義：指按規(guī)定稱量方法測得每片的重量與平均片重之間的差異程度。 檢查意義：在片劑的生產(chǎn)過程中，由于顆粒的均勻度、流動性、生產(chǎn)設(shè)備等原因，會引起片劑重量的差異，從而引 起各片間主藥的含量差異。,,,檢查對象：一般的片劑 檢查方法：取20片，精稱總重，計算平均片重準確稱量各片的重量，計算每片的片重與平均片重差異的百分率。 表1 片劑重量差異限度,判斷：依據(jù)Ch.P對片劑重量差異限度的規(guī)定，20中超出重量差異限度的藥片不得多

4、于2片，并不得有1 片超出限度的1倍。 糖衣片的片心應(yīng)檢查重量差異并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查重量差異。 薄膜衣片應(yīng)在包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定。,注意,固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中，以規(guī)定的方法進行檢查全部崩解溶散或成碎粒并通過篩網(wǎng)所需時間的限度。,崩解時限,2、崩解時限檢查,2、崩解時限檢查,（1）規(guī)定,37℃,素片 ≤15′薄膜衣片 ≤30′糖衣片 ≤60′腸溶衣片

5、=120′完整(鹽酸液) ≤60′崩解(緩沖液),,泡騰片 ≤5′,（15-25℃）,2、崩解時限檢查,（2）方法,不合格時另取6片復(fù)試,六片→同時測定,2、崩解時限檢查,咀嚼片不進行崩解時限檢查 凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度的片劑，不再進行崩解時限檢查,注意,3、發(fā)泡量的檢查,陰道泡騰片 照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 檢查法：取25ml具塞刻度試管（內(nèi)徑1.5cm）10支，各精密加水2m

6、l，置37℃±1 ℃水浴中5分鐘后，各管中分別投入供試品1片，密塞，20分鐘內(nèi)觀察最大發(fā)泡量的體積，平均發(fā)泡體積應(yīng)不少于6ml，且少于3ml的不得超過2片。,4、分散均勻性檢查,分散片 照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 檢查法： 取供試品2片，置20℃±1 ℃的100ml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過2號篩。,5、微生物限度檢查,規(guī)定,口腔貼片、陰道片、陰道泡騰片和外用可溶片等局部用片劑照微生物限度

7、檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。,6、溶出度的檢查 指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。,溶出度,是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗法 主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑,取6片（個）分別置溶出度儀的6個吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時間內(nèi)測定藥物的溶出量,每片（個）溶出量相當于標示量的%,（1）

8、 6片的溶出量均≥Q,符合規(guī)定,（2） Q ＞ 僅1片＞Q -10% 平均溶出量≥Q,（3） 僅1片＜Q -10% 另取6片復(fù)試：12片中 僅2片＜Q -10% 平均溶出量≥Q,7、含量均勻度的檢查 含量均勻度 定義：指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等制劑每片（個）含量偏離標示量的程度。 凡規(guī)定檢查含量均勻度的

9、片劑，一般不再進行重量差異的檢查。,,注意,取10片，測定每片以標示量為100的相對含量X，計算均值X、S和A值：A= 100 – X ，判斷：當A+1.80S≤15.0時，符合規(guī)定 A+S>15.0，不符合規(guī)定 A+1.80S>15.0，且A+S≤15.0，取20 片復(fù)試計算30片的值X、S和A值， A+1.45S ≤ 15.0，符合規(guī)定

10、 A+1.45S > 15.0，不符合規(guī)定,,,,,,1、糖類： 干擾:氧化還原滴定 賦形劑中含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，它們水解后均生成葡萄糖，葡萄糖為醛糖，具有還原性，干擾氧化還原法，因此，采用氧化還原法測定藥物時，應(yīng)考慮到其干擾。,,五、片劑中輔料的干擾及其排除,排除 改用氧化電位稍低的氧化劑,2．硬脂酸鎂：（1）對配位滴定法的干擾與排除： Mg2+干擾配位法，使測定結(jié)果偏高，選用合適的指

11、示劑或掩蔽劑可排除其干擾。,（2）對非水滴定法的干擾： 硬脂酸鎂消耗高氯酸滴定液，使測定結(jié)果偏高。 一般排除的方法有： 提取分離法 堿化后提取分離法 加入無水草酸的醋酐溶液法 水蒸氣蒸出后滴定法。,滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等,五、片劑的含量測定及結(jié)果計算,六、片劑的含量測定及結(jié)果計算,片劑含量測定結(jié)果的計算,1. 容量分析法,（1）直接滴定法,（2）剩余滴定法,2. 紫外分光光度法,

12、（1）吸收系數(shù)法,（2）對照法,第二節(jié) 常用片劑的質(zhì)量檢測,一、阿司匹林片的質(zhì)量檢測 1、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2、鑒別3、雜質(zhì)檢查4、含量測定,1、結(jié)構(gòu)與性質(zhì),一、阿司匹林片的質(zhì)量檢測,（1）阿司匹林為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭或微帶醋酸臭，味微酸；遇濕氣即緩緩水解；在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或無水乙醚中微溶，在氫氧化鈉溶液或碳酸納溶液中溶解，但同時分解。 阿司匹林片為白色片；遇濕氣易變質(zhì)。（2）顯酸性（

13、3）三氯化鐵反應(yīng)（4）重氮化-偶合反應(yīng)（5）水解性,2、鑒別 （阿司匹林片）,（1）取本品的細粉適量（約相當于阿司匹林0.1g），加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色（中國藥典2005版）。,阿司匹林水解成水楊酸，在中性或弱酸性條件下，與FeCl3生成紫堇色配位化合物,2、鑒別 （阿司匹林片）,（2）取本品的細粉適量（約相當于阿司匹林0.5g），加碳酸鈉試液10ml，振搖后，放置5分鐘，濾過，濾液煮沸2分

14、鐘，放冷，加過量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣（中國藥典2005版）。,3、雜質(zhì)檢查 （阿司匹林ASA）,（1）溶液的澄清度：主要檢查Na2CO3中不溶物，有苯酚、醋酸苯酯、水楊酸苯酯、乙酰水楊酸苯酯；阿司匹林溶解，因此阿司匹林溶液應(yīng)澄清。（2）游離水楊酸（SA）檢查：利用SA可與FeCl3呈色，用比色法檢查。（3）易炭化物檢查：主要檢查ASA中能被硫酸炭化顯色的低分子有機雜質(zhì)。采用與標準比色液比色的方法檢查。（

15、4）熾灼殘渣：不得過0.1%（附錄Ⅷ N）。（5）重金屬：取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，依法檢查（附錄Ⅷ H第一法），含重金屬不得過百萬分之十。,3、雜質(zhì)檢查 （阿司匹林片）,游離水楊酸,中國藥典2005版,取本品的細粉適量（相當于阿司匹林0.1g），加無水氯仿3ml,不斷攪拌2分鐘，用無水氯仿濕潤的濾紙濾過，濾渣用無水氯仿洗滌2次，每次1ml，合并濾液與洗液，在室溫下通風(fēng)揮發(fā)至干；殘渣

16、用無水乙醇4ml 溶解后，移置100ml量瓶中，用少量5％乙醇洗滌容器，洗液并入量瓶中，加 5％乙醇稀釋至刻度，搖勻，分取50ml，立即加新制的稀硫酸鐵銨溶液〔取鹽酸溶液(9→100)1ml，加硫酸鐵銨指示液2ml后，再加水適量使成100ml 〕1ml，,3、雜質(zhì)檢查 （阿司匹林片）,游離水楊酸,搖勻，30秒鐘內(nèi)顯色，與對照液（精密稱取水楊酸0.1g，置1000ml量瓶中，加水溶解后，加冰醋酸1ml ，搖勻，再加水適量至刻度，搖勻

17、，精密量取1.5ml ，加無水乙醇2ml 與5 ％乙醇使成50ml，再加上述新制的稀硫酸鐵銨溶液1ml，搖勻）比較，不得更深(0.3％) 。,3、雜質(zhì)檢查 （阿司匹林片）,溶出度,取本品，照溶出度測定法（附錄Ⅹ C第一法），以稀鹽酸24ml加水至1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100 轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml濾過；精密量取續(xù)濾液3ml 置50ml量瓶中，加0.4 ％氫氧化鈉溶液5ml ，置水浴中煮沸5 分鐘，放冷，

18、加稀硫酸2.5ml，并加水稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法（附錄Ⅳ A），在303nm 的波長處測定吸收度，按C7H6O3的吸收系數(shù)（Ｅ1%1cm）為265計算，再乘以1.304，計算出每片的溶出量。限度為標示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。,中國藥典2005版,3、雜質(zhì)檢查 （阿司匹林片）,其他,中國藥典2005版,應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄Ⅰ B）。,（1）直接滴定法 基于本類藥物-COOH；可用堿直接滴定，如 ASA的含量測

19、定，其原理如下：,原理：,條件：,在中性乙醇中，以酚酞作指示劑；摩爾比為1:1。,應(yīng)用：,多國藥典用于雙水楊酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬測定；USP和BP還用于甲芬那酸的測定。,,4、含量測定,酸堿滴定法,4、含量測定,酸堿滴定法,阿司匹林含量測定（中國藥典2005版）,取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1

20、mo1/L）相當于18.02mg的C9H8O4。,4、含量測定,酸堿滴定法,（2）水解后剩余滴定法 ASA片含量測定,原理：,,條件：,水溶液,4、含量測定,酸堿滴定法,ASA片含量測定,具體試驗：,I 份NaOH,Vo-V相當于ASA消耗 硫酸的ml數(shù),I 份NaOH,

21、VO,V,ASA% = (Vo – V)×F×T/W ×100%,中國藥典2005版,4、含量測定,酸堿滴定法,取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于阿司匹林0.3g），置錐形瓶中，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20ml，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3 滴，滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色，再精密加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15分鐘并時時

22、振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴定液(0.05mol/L) 滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml 氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當于18.02mg 的C9H8O4。,ASA片含量測定,中國藥典2005版,4、含量測定,酸堿滴定法,（3）兩步滴定法,ASA片的含量測定,ASA + NaOH,,ASA-Na + H2O,水解產(chǎn)物SA + NaOH,,SA-Na + H2O,酸性穩(wěn)定劑+ NaOH,,中性鹽,第二步為水 解與

23、測定,第一步為中和,,第二節(jié) 常用片劑的質(zhì)量檢測,二、對乙酰氨基酚片的質(zhì)量檢測 1、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2、鑒別3、雜質(zhì)檢查4、含量測定,1、結(jié)構(gòu)與性質(zhì),二、對乙酰氨基酚片的質(zhì)量檢測,,對乙酰氨基酚（撲熱息痛）,（1）對乙酰氨基酚為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。 對乙酰氨基酚片為白色片或薄膜衣片。（2）水解后顯芳香第一胺特性（3）水解后易酯化（4）三氯化鐵反應(yīng)（酚羥

24、基的特性）,2、鑒別 對乙酰氨基酚片,取本品的細粉適量（約相當于對乙酰氨基酚0.5g），用乙醇20ml分次研磨使對乙酰氨基酚溶解，濾過，合并濾液，蒸干，殘渣照對乙酰氨基酚項下的鑒別（1）、（2）項試驗，顯相同的反應(yīng)（中國藥典2005版）。,2、鑒別,（1）本品的水溶液加三氯化鐵試液，即顯藍紫色（中國藥典2005版）。,對乙酰氨基酚 + FeCl3,,藍紫色化合物,,2、鑒別,（2）取本品約0.1g，加稀鹽酸5ml，置水浴中加熱40分

25、鐘，放冷；取0.5ml，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用水3ml稀釋后，加堿性β-萘酚試液2ml，振搖，即顯紅色（中國藥典2005版） 。,分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。,Ar-NH2,NaNO2,HCl,,重氮鹽,?-萘酚,OH-,,橙黃~猩紅色,3、雜質(zhì)檢查 （對乙酰氨基酚）,酸度 取本品0.10g，加水10ml使溶解，依法測定（附錄Ⅵ H），pH值應(yīng)為5.5～6.5。 乙醇溶液的澄清

26、度與顏色 取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清，無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液(附錄Ⅸ B)比較，不得更濃；如顯色，與棕紅色2號或橙紅色2號標準比色液(附錄Ⅸ A第一法)比較，不得更深。,中國藥典2005版,3、雜質(zhì)檢查,氯化物 取本品2.0g，加水100ml，加熱溶解后，冷卻，濾過，取濾液25ml，依法檢查（附錄Ⅷ A），與標準氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.01％）。

27、 硫酸鹽 取氯化物項下剩余的濾液25ml，依法檢查（附錄Ⅷ B），與標準硫酸鉀溶液1.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.02％）。,3、雜質(zhì)檢查,有關(guān)物質(zhì) 取本品的細粉1.0g，置具塞離心管或試管中，加乙醚5ml，立即密塞，振搖30分鐘，離心或放置至澄清，取上清液作為供試品溶液；另取每1ml中含對氯苯乙酰胺1.0mg的乙醇溶液適量，用乙醚稀釋成每lml中含50μg 的溶液作為對照溶液。照薄層色譜法(附錄Ⅴ B)

28、試驗，吸取供試品溶液200μl與對照溶液40μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上。以氯仿-丙酮-甲苯(13：5：2)為展開劑，展開后，晾于，置紫外光燈（254nm）下檢視，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液的主斑點比較不得更大，更深。,3、雜質(zhì)檢查,對氨基酚 取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加堿性亞硝基鐵氰化鈉試液1ml，搖勻，放置30分鐘；如顯色，與對乙酰氨基酚對照品1.0g加對氨基酚50μg用同一

29、方法制成的對照液比較，不得更深（0.005％）。,雜質(zhì)來源：中間體、水解產(chǎn)物,反應(yīng)原理：,3、雜質(zhì)檢查,干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得 過0.5％（附錄Ⅷ L）。 熾灼殘渣 不得過0.1％（附錄Ⅷ N）。 重 金 屬 取本品0.1g，加水20ml，置水浴中加熱使溶解放冷，濾過，取濾液加醋酸鹽緩沖液（PH3.5）2ml與水適量使成25ml，依法檢查（

30、附錄Ⅷ H第一法），含重金屬不得過百萬分之十。,3、雜質(zhì)檢查（對乙酰氨基酚片）,取本品，照溶出度測定法（附錄Ⅹ C第一法），以稀鹽酸24ml加水至1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100 轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液5ml 濾過，精密量取續(xù)濾液1ml ，加0.04％氫氧化鈉溶液稀釋至50ml，搖勻，照分光光度法（附錄Ⅳ A），在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)（Ｅ1％1cm）為 715計算出每片的溶出量，限度

31、為標示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。,溶出度,中國藥典2005版,3、雜質(zhì)檢查,對乙?；悠艹龆葴y定 （測定條件同上） 1片＋稀HCl 24ml + H2O 1000ml 精密量 取5ml + 0.4%NaOH10ml + H2O 100ml λ257nm測定A。 W×1／1000×5／100×100＝C （g/100ml) W(g) =

32、200 ×C; C = A/715 ∴ 溶出度＝W／標示量×100％＞80％為合格,,,3、雜質(zhì)檢查（對乙酰氨基酚片）,其他,中國藥典2005版,應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄Ⅰ A）。,4、含量測定,（1） 對乙?；?在0.4%NaOH介質(zhì)中；257nm D%＝［E1%1cm]樣／ ［E1%1cm]標×100％ ；E1%1cm＝715,

33、【含量測定】取本品約40mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，照分光光度法(附錄ⅣA)，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)(E1%1cm)為715計算，即得。,4、含量測定,【含量測定】 取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于對乙酰氨基酚40mg），置250ml

34、 量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液50ml及水50ml，振搖15分鐘，加水至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，照對乙酰氨基酚項下的方法，自“置100ml 量瓶中”起，依法測定，即得。,（2）對乙?；悠?第二節(jié) 常用片劑的質(zhì)量檢測,三、異煙肼片的質(zhì)量檢測 1、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2、鑒別3、雜質(zhì)檢查4、含量測定,1、結(jié)構(gòu)與性質(zhì),三、異煙肼片的質(zhì)量檢測,,異煙肼,,吡啶,（1）異煙肼為無色結(jié)晶或白色至類白色結(jié)晶性粉末；

35、無臭，味微甜后苦；遇光漸變質(zhì)；在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中極微溶解。本品的熔點（附錄Ⅵ C）為170～173℃ 異煙肼片為白色片。（2）弱堿性：吡啶環(huán)上的氮為堿性氮原子，吡啶環(huán)的pKb值為8.8（水中）。（3）還原性：異煙肼的吡啶環(huán)γ位上被具有還原性 酰肼取代，可被氧化劑氧化，可與含羰基的化合 物發(fā)生縮合反應(yīng)。 （4）吡啶環(huán)的特性,縮合反應(yīng) 異煙肼的酰肼基與芳醛縮合形成腙，其有固定的熔點，可用以鑒別（中國

36、藥典2005版）。,,黃色結(jié)晶 mp為228℃～231℃,2、鑒別（異煙肼）,2、鑒別 （異煙肼）,,（1）取本品約0.1g，加水5ml溶解后，加10%香草醛的乙醇溶液1ml，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶；濾過，用稀乙醇重結(jié)晶，在105℃干燥后，依法測定（附錄Ⅵ C），熔點為228～231℃，熔融同時分解（中國藥典2005版）。,還原反應(yīng),異煙肼+AgNO3,,異煙酸銀,,+,N2,,+,Ag,( 白色）,銀鏡,2、鑒別 （

37、異煙肼）,2、鑒別 （異煙肼）,,（2）取本品約10mg，置試管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸銀試液1ml，即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡（中國藥典2005版）。,（3）本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集166圖）一致。,2、鑒別 （異煙肼片）,取本品的細粉適量（約相當于異煙肼0.1g），加水10ml，振搖，濾過，濾液照異煙肼項下的鑒別（2）項試驗，顯相同的反應(yīng)（中國藥典2005版）。,3、雜質(zhì)檢查 （

38、異煙肼）,酸度 取本品0.10g，加水10ml使溶解，依法測定(附錄Ⅵ H)，pH值應(yīng)為6.0～8.0。 乙醇溶液的澄清度與顏色 取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液(附錄Ⅸ B)比較，不得更濃；如顯色，與同體積的對照液（比色用重鉻酸鉀液3.0ml與比色用硫酸銅液0.10ml，加水稀釋至250ml)比較，不得更深。,中國藥典2005版,3、雜質(zhì)檢查,異煙肼中游離肼的檢查

39、Ch.P中異煙肼及其注射,采用TLC法中雜質(zhì)對照法。 對照品：硫酸肼0.20mg/ml（相當于游離肼50μg）薄層板：硅膠（用羧甲基纖維素鈉溶液制備）展開劑：異丙醇-丙酮（3 ：2）顯色劑：乙醇制對-二甲氨基苯甲醛試液檢測結(jié)果：供試品主斑點前方，不得顯黃色斑點,雜質(zhì)來源: 原料引入、降解產(chǎn)生,3、雜質(zhì)檢查,干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得 過0.5％(附錄Ⅷ L)。 熾灼殘渣

40、 取本品1.0g,依法檢查(附錄Ⅷ N)不得過0.1％。 重 金 屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣 ，依法檢查(附錄Ⅷ H第二法)，含重金屬不得過百萬分之十。,3、雜質(zhì)檢查（異煙肼片）,中國藥典2005版,溶出度　 取本品，照溶出度測定法（附錄Ⅹ C第一法），以水1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100 轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液5ml濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用水定量稀釋制成每1m

41、l 中含10～20μg的溶液，照分光光度法（附錄Ⅳ A），在263nm 的波長處測定吸收度，按C6H7N3O 的吸收系數(shù)（Ｅ1cm1%）為307 計算出每 片的溶出量，限度為標示量的60％，應(yīng)符合規(guī)定?！　∑渌?應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄ⅠA）。,4、含量測定,溴酸鉀法（氧化還原滴定法） 中國藥典（2005版）原料及制劑,反應(yīng)摩爾比 3：2,4、含量測定,計算公式：,4、含量測定,異煙肼原料 取本品約0.2g，

42、精密稱定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取25ml，加水50ml、鹽酸20ml與甲基橙指示劑1滴，用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定(溫度保持在18～25℃)至粉紅色消失。,4、含量測定,異煙肼片 取本品20片，精密稱定。研細，精密稱取適量（約相當于異煙肼0.2g），置100ml量瓶中，加水適量，振搖使異煙肼溶解并稀釋至刻度，搖勻，用干燥 濾紙濾過，棄去初濾液；精密量取續(xù)濾液25ml，照

43、異煙肼項下的方法，自“加水50ml、鹽酸20ml”起，依法測定。每1ml的溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當于3.429mg的C6H7N3O 。,第二節(jié) 常用片劑的質(zhì)量檢測,四、硫酸阿托品片的質(zhì)量檢測 1、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2、鑒別3、雜質(zhì)檢查4、含量測定,1、結(jié)構(gòu)與性質(zhì),四、硫酸阿托品片的質(zhì)量檢測,硫酸阿托品,（1）硫酸阿托品為無色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭;極易溶于水，在乙醇中易溶，在丙酮中微溶。 硫酸阿托品片

44、為白色片。（2）水解性：分子結(jié)構(gòu)中具有酯的結(jié)構(gòu)，易水解，阿托品可以水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪酸(Ⅱ)。（3）堿性：阿托品和東莨菪堿的結(jié)構(gòu)中，五元脂環(huán)上含有叔胺氮原子,具有較強的堿性，易與酸成鹽。如阿托品的pKb1為4.35。（4）旋光性：阿托品結(jié)構(gòu)中雖然也含有不對稱碳原子，但因外消旋化而為消旋體，無旋光性。,2、鑒別 （硫酸阿托品）,中國藥典2005版,,(1)本品顯托烷生物堿類的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）。

45、 (2)本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集487圖）一致。 (3)本品的水溶液顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）。,2、鑒別 （硫酸阿托品）,中國藥典2005版,,托烷生物堿一般鑒別試驗,2、鑒別 （硫酸阿托品）,中國藥典2005版,,本類藥物具有堿性，可與生物堿沉淀劑生成沉淀。 如：阿托品+氯化汞醇試液 黃色沉淀 東莨菪堿+

46、氯化汞醇試液 白色沉淀,托烷生物堿一般鑒別試驗,,,2、鑒別 （硫酸阿托品片）,中國藥典2005版,,(1) 取本品的細粉適量（約相當于硫酸阿托品1mg ），置分液漏斗中，加氨試液約5ml ，混勻，用乙醚10ml振搖提取后，分取乙醚層，置白瓷皿中，揮盡乙醚后，殘渣顯托烷生物堿類的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）。 (2) 本品的水溶液顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）

47、。,3、雜質(zhì)檢查 （硫酸阿托品）,酸度 取本品0.5g，加水10ml使溶解，加甲基紅指示液1 滴，如顯紅色，加氫氧化鈉（0.02mol/L）0.15ml滴定液，應(yīng)變?yōu)辄S色。 莨菪堿 取本品，按干燥品計算，加水制成每1ml 中含50mg的溶液,依法測定（附錄Ⅵ E），旋光度不得過－0.40°。,中國藥典2005版,3、雜質(zhì)檢查,其他生物堿 取本品0.25g ，加鹽酸溶液（

48、9→1000）1ml溶解后，用水稀釋成15ml，分取5ml，加氨試液2ml，振搖，不得立即發(fā)生渾濁。 干燥失重 取本品，在120 ℃干燥3 小時，減失重量不得過5.0％（附錄Ⅷ L）。 熾灼殘渣 不得過0.1％（附錄Ⅷ N）。,3、雜質(zhì)檢查,含量均勻度 取本品1片，置具塞試管中，精密加水6.0ml，密塞，充分振搖30分鐘使

49、阿托品溶解，離心，取上清液作為供試品溶液，照含量測定項下的方法測定含量，應(yīng)符合規(guī)定（附錄Ⅹ E）。 其他 應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄Ⅰ A）。,非水溶液滴定法 （硫酸阿托品）(1) 基本原理,,當HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。,BH+?A-,+,HClO4,BH

50、+?ClO4,+,HA,,游離堿類鹽,,被置換出的弱酸,因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。,,4、含量測定,(2) 一般方法,供試品,+,冰醋酸,10ml~30ml,,若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml,,,結(jié)果,,高氯酸滴定液滴定,,以空白試驗校正,非水溶液滴定法,(3) 問題討論A.適用范圍 主要用于Kb＜10-8的有機堿鹽的含量測定。對堿性較弱的雜環(huán)類藥物，只要選擇合適的溶劑、滴定劑和終點指示的

51、方法，可使pKb為8～13的弱堿性藥物采用本法滴定。,非水溶液滴定法,一般來說： Kb為10-8～10-10時，宜選冰醋酸作為溶劑；藥物的 Kb為10-10～10-12時，宜選冰醋酸與醋酐的混合溶液； Kb＜10-12時，應(yīng)用醋酐作為溶劑。 另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突躍顯著增大，使一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿意測定結(jié)果。,,非水溶液滴定法,B.酸根的影響：無機酸類，

52、在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列排序遞減： 高氯酸＞氫溴酸＞硫酸＞鹽酸＞硝酸 消除HX干擾的方法：加Hg(Ac)2 量不足終點不明顯，結(jié)果偏低。 2B·HX + Hg(Ac)2 → 2B·HAc + HgX2,,過量(1～3倍)不影響測定結(jié)果,非水溶液滴定法,C.滴定劑的穩(wěn)定性 非水溶液滴定法所用的溶劑為醋酸，具有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度。若滴定樣品與標定

53、HClO4溶液時的溫度不一致，溫差未超過10℃時，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度用下列公式加以校正： D.終點指示方法 常用電位法和指示劑法。 Ch.P收載的本類藥物大多采用結(jié)晶紫指示劑指示終點，少數(shù)采用電位法指示終點。,非水溶液滴定法,硫酸阿托品：阿托品為堿性較強的一元堿，因而硫酸阿托品的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以簡寫為（BH+）2·SO42 -，用高氯酸直接滴定時的反應(yīng)式：,(BH+)2·SO42- + HClO4

54、→ (BH+)·ClO4- + (BH+)·HSO4-,根據(jù)1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的關(guān)系計算其含量。,4、含量測定,4、含量測定 （硫酸阿托品）,取本品約0.5g，精密稱定，加冰醋酸與醋酐各10ml溶解后，加結(jié)晶紫指示液1～2 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯純藍色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于67.68mg (C17H23

55、NO3)2·H2SO4。,中國藥典2005版,4、含量測定 （硫酸阿托品片）,酸性染料比色法 （1）基本原理,,,（2） 影響因素a. 水相最佳pH值的選擇：本法中水相的pH應(yīng)使有機堿性藥物均成陽離子(BH+)，而酸性染料應(yīng)電離足夠的陰離子(In -),陰陽離子才能定量生成離子對，并完全溶于有機溶劑中，而過量的染料完全保留在水相中，才能保證定量的測定。b. 酸性染料及其濃度：常用酸性染料有溴麝香草酚藍、甲基橙、溴甲酚

56、綠等。酸性染料濃度，對測定影響不大，有足夠量即可。,酸性染料比色法,c.有機溶劑的選擇 有機堿藥物應(yīng)對離子對提取率高，不與水混溶，或能與離子對形成氫鍵的有機溶劑。常用的有機溶劑有氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、苯、甲苯、四氯化碳等。d.水分的影響：嚴防水分混入有機溶劑中，水相中過量有色酸性染料，而影響測定結(jié)果；水分的混入使氯仿混濁，而影響比色測定。一般加入脫水劑，或濾紙過濾的方法，除去混入的水分。,酸性染料比色法,3、準確度差，不能用于原料

57、藥的測定，只能用于制劑分析,（3）特點,1、選擇性高，選用適當pH緩沖液可消除干擾,2、靈敏度高、供試品用量少,酸性染料比色法,（4）結(jié)果計算,練習(xí)與思考,[A型題],1. 檢查熱源的制劑是A.片劑 B. 膠囊劑 C. 軟膏劑 D.顆粒劑 E. 注射劑2. 硬脂酸鎂對下列哪中含量測定方法有干擾A.非水溶液滴定法 B. 旋光法 C.碘量法 D.亞硝酸鈉

58、滴定法 E.汞量法,[B型題],A. 溶出度檢查 B. 澄明度檢查C. 粒度檢查 D. 微生物限度檢查E. 抗氧劑的干擾1. 膠囊劑2. 注射劑3. 顆粒劑4. 軟膏劑,A,C,B,D,[X型題],1. 片劑常規(guī)檢查項目有均勻度 溶出度 重量差異 崩解時限 E.釋放度,2. 抗氧劑的對