癌痛藥物選擇及其不良反應(yīng)處理程曉旭

1、癌痛治療藥物及其不良反應(yīng)處理,藥劑科 程曉旭,主要內(nèi)容,,1,WHO三階梯用藥的不同選擇,,2,癌痛治療的輔助用藥,,3,癌痛治療藥物不良反應(yīng)的防治,疼痛的定義,疼痛，人們說疼痛的體驗是什么 它就是什么，說它何時存在它何時就存在。,－－ McCaffery M, Paser

2、o C. Pain: Clinical Manual. 2nd ed. 2019:17.,疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所引起的不愉快感覺和情感體驗。,－－世界衛(wèi)生組織（WHO，1979年）和國際疼痛學(xué)會（IASP，1986年）,疼痛程度輕微、中度或重度疼痛 疼痛持續(xù)時間急性、慢性疼痛疼痛來源傷害感受性疼痛：軀體疼痛、內(nèi)臟痛神經(jīng)病理性疼痛,疼痛的分類,5,癌痛：全方位的疼痛 (總疼痛),定義：癌癥、癌癥相關(guān)性病變及抗癌治療所致

3、的疼痛，通常為慢性疼痛。,,中度,癌痛簡易評估方法,,,,,,,,,,,,晚上我會疼醒？疼痛使我徹夜難眠??！,主訴疼痛程度分級法,8,無語言交流能力患者的疼痛評估,0 2 4 6 8 10,,這些表情反映的是疼痛程度，最左邊的臉表示無痛，從左向右各張臉依次表示疼痛越來越重，而最右邊的臉表示非常痛，請指出能反映你疼

4、痛程度的那張臉（立即）。,面部表情疼痛分級量表,,主要內(nèi)容,,1,WHO三階梯用藥的不同選擇,,2,癌痛治療的輔助用藥,,3,癌痛治療藥物不良反應(yīng)的防治,非阿片類藥物±輔助藥物,弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物,強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物,疼痛消失,輕度,疼痛,中度,重度,,,WHO-3階梯：傳統(tǒng)模式,口服首選按時給藥按階梯給藥個體化注意細節(jié),根據(jù)病人的

5、疼痛程度給予相應(yīng)階梯的藥物，如果病人就診時就已經(jīng)是重度疼痛了，就應(yīng)該直接使用重度鎮(zhèn)痛藥。無需從一階梯開始。 第一、第二階梯藥物在使用時，其鎮(zhèn)痛作用有一個最高極限，即有天花板效應(yīng)。因此，在正規(guī)使用一、二階梯藥物后，如果疼痛不能控制，不應(yīng)再加量、換用、聯(lián)用同一階梯的鎮(zhèn)痛藥物，應(yīng)選擇更高階梯的鎮(zhèn)痛藥物。 第三階梯代表藥物為嗎啡，此階梯藥物沒有“天花板效應(yīng)”，如果常規(guī)劑量控制疼痛效果不佳，可以逐漸增加嗎啡劑量，直至完好控制疼痛為止。

6、,按階梯給藥,臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物及輔助治療藥物,非甾體抗炎藥(NSAID)非選擇性COX抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林、撲熱息痛等選擇性COX-2抑制劑：美洛昔康中樞鎮(zhèn)痛藥曲馬多阿片類藥可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮、鹽酸二氫埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥糖皮質(zhì)激素類藥物：強的松、強的松龍、氟美松抗驚厥藥物：卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、度洛西汀、文拉法辛、多慮平、丙咪嗪、氯

7、丙咪嗪鎮(zhèn)靜催眠藥：地西泮、舒樂安定其他：NMDA受體拮抗劑、局麻藥,第一階梯（輕度癌痛）用藥,規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二階梯藥物(弱阿片類藥物)- 可待因- 曲馬多也可使用低劑量強阿片類藥物嗎啡羥考酮羥可酮氫嗎啡酮,非甾體類藥物（NSAIDs）,臨床上使用較多的主要有布洛芬、對乙酰氨基酚、阿司匹林、雙氯芬酸鈉等 主要針對輕度的癌痛，對骨轉(zhuǎn)移性癌痛效果較好對骨膜受腫瘤機械性牽拉、肌肉

8、或皮下等軟組織受壓或胸腹膜受壓產(chǎn)生的疼痛也有效 非甾體類藥物是止痛一階梯的核心藥品，二、三階梯的輔助用藥,輕度：常用的NSAID類止痛藥,非甾體類藥物有封頂效應(yīng)，即有日限量，再增加劑量不會增加療效反而增加副反應(yīng)，因此如果疼痛繼續(xù)加重，需要換用或加用阿片類藥物,非甾體抗炎藥（NSAIDs）的分類,,,特異性COX-1抑制劑,阿司匹林,非選擇性COX抑制劑,布洛芬吲哚美辛雙氯芬酸撲熱息痛,選擇性COX抑制劑,美洛昔康尼美舒利萘普

9、酮,特異性COX-2抑制劑,羅非昔布（已撤市）塞來昔布帕瑞昔布,非甾體抗炎藥的作用機制,COX-1(生理性),COX-2(病理性),花生四烯酸,NSAIDs,COX-2Inhibitors,,,,,,,,,,,,前列腺素的生理功能：穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境 保護胃粘膜 血小板活化 腎功能 巨噬細胞分化,前列腺素的病理作用： 炎癥 疼痛 異常調(diào)節(jié)的增殖 發(fā)熱,,,,,,,,劑量依賴的毒性不能耐受, 消化不良胃腸出血

10、潰瘍，出血 / 穿孔,上消化道,腎,液體潴留,浮腫，高血壓腎功能不全 / 衰竭– 急性 / 慢性心衰,抗血小板作用,,,血管性水腫,支氣管痙攣,促使血液丟失,高致敏性,NSAIDs – 關(guān)注安全性,嚴(yán)重的消化道不良反應(yīng)胃潰瘍：COX-1催化形成的前列腺素可以幫助胃粘膜不受胃酸的侵害。NSAID對COX-1和COX-2一樣有效，把好COX-1和壞的COX-2一同殺死了，因此普通止痛藥在止痛的同時還有個討厭的副作用：引發(fā)胃潰瘍。估計高

11、達30%的NSAIDs使用者會出現(xiàn)NSAID相關(guān)潰瘍，多數(shù)為老年患者。胃出血：前列腺素的另一項重要功能就是凝聚血小板。因為止痛藥通過抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液變得不容易凝結(jié)。胃出血就成了NSAID類的另一個常見的副作用。NSAID誘導(dǎo)潰瘍引起的出血可能在毫無預(yù)兆的情況下發(fā)生，并可能導(dǎo)致死亡。腎毒性—由于前列腺素與腎臟血流量和腎濾過率有關(guān)，它們受到抑制可能會影響腎臟功能。曾有長期服用NSAIDs后出現(xiàn)可逆性腎功能衰

12、竭的報道。水和電解質(zhì)平衡失調(diào)—由于腎的前列腺素影響鈉的排泄，NSAIDs能引起鈉和水潴留。液體潴留、高血壓、心力衰竭患者應(yīng)慎用NSAIDs。其他不良反應(yīng)—水腫、口干、皮疹、眩暈、頭痛和疲勞,NSAIDs的不良反應(yīng),,NSAIDs的胃腸道副作用,英國COX1抑制劑導(dǎo)致消化道出血每年2000人,,,,內(nèi)鏡下消化道潰瘍,癥狀性潰瘍,出血性潰瘍,美國250,000名連續(xù)兩個月使用NSAIDs的報告,,致死性出血性潰瘍,1/5,1/70,

13、1/150,1/1200,NSAIDs的心血管副作用及肝臟毒性,NSAIDs增加患者（尤其老年和高危病人）發(fā)生心血管事件(如心臟病發(fā)作和中風(fēng))的相對危險性，盡量小劑量、短療程應(yīng)用，嚴(yán)密追蹤觀察對乙酰氨基酚90～95%在肝臟代謝，中間代謝產(chǎn)物對肝臟亦有毒性。即時和延時兩種肝損害，延時危害更大、更易被忽略，通常發(fā)生在連續(xù)應(yīng)用、劑量大于2～4g/日或原有肝功能損害者第17版《新編藥物學(xué)》、2019年版《藥典》：對乙酰氨基酚的日劑量上限不宜

14、超過2g/d建議處方：成人常用量：口服，0.3-0.6g/次，每4小時1次，4次/日，不宜超過2g/日；退熱療程一般不超過5天，鎮(zhèn)痛不宜超過10天。兒童常用量：口服，按體重10-15mg/kg/次或按體表面積每日1.5g/m2分次服，1次/4-6小時；12歲以下的小兒不超過5次/24小時，療程不超過5天。,考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復(fù)方制劑使用須非常小心或根本不要使用,By GARDINER HARR

15、IS Published: June 30, 2009,對乙酰氨基酚可以導(dǎo)致肝損害慎用于癌癥患者,常因化療、放療造成藥物性或放射性肝損傷肝臟血流豐富，是不少腫瘤(如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)轉(zhuǎn)移灶的寄居地，尤應(yīng)警惕雖無影像學(xué)證據(jù)但肝臟可能存在隱形癌細胞微小轉(zhuǎn)移灶肝癌患者50%～80%在癌變前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多數(shù)患者長期肝功能不正常有肝臟手術(shù)切除史者，可能因功能正常肝細胞數(shù)量明顯減少而導(dǎo)致肝功能儲備力下降肝臟本身沒

16、有器質(zhì)性改變者，如果由于心、腎、膽管、血管等器官的病變造成肝血流量的下降或肝血流淤滯，間接造成肝功能損傷,,×,癌癥患者的肝功能損害情況,? 進一步明確了對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能的患者? 根據(jù)FDA的更新，對乙酰氨基酚的日劑量上限為3g/天或更低劑量,? 考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復(fù)方制劑,使用需非常小心或根本不要使用,See the FDA website,對乙酰氨基

17、酚可以導(dǎo)致肝損害慎用于癌癥患者,,,,,10,? 對于有腎臟、消化道(上消化道手術(shù)、放療)、心臟毒性、血小板減少或出凝血紊亂高,危因素的患者，應(yīng)當(dāng)慎用NSAIDs藥物,? 新增NSAIDs類藥物可能增加化療引起的不良反應(yīng)(特別是抗血管生成藥物),PAIN-K,非阿片類鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs和對乙酰氨基酚)-1,NCCN成人癌癥疼痛治療指南,,11,? NSAIDs使用的腎毒性高危人群：,年齡>60歲、體液失衡、多發(fā)性骨髓

18、瘤、糖尿病、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死、同時使,用其他腎毒性藥物（包括環(huán)孢素、順鉑）和經(jīng)腎臟代謝的化療藥物? NSAIDs使用的胃腸道毒性高危人群：,年齡>60歲、消化道潰瘍病或酗酒史、重要器官功能障礙(包括肝功能衰竭)、長期使,用大劑量NSAIDs、聯(lián)合應(yīng)用類固醇類藥物? 心血管毒性高危人群：,心血管病史或有心血管危險因素或并發(fā)癥。NSAIDs和抗凝藥(華法林或肝素)同服時，,可能顯著增加出血并發(fā)癥風(fēng)險；,PAIN-K,

19、非阿片類鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs和對乙酰氨基酚)-2,NCCN成人癌癥疼痛治療指南,姑息治療的對象多為惡性腫瘤或其它不可治愈疾病的終末期患者，多數(shù)為老年人。選擇NSAIDs鎮(zhèn)痛應(yīng)注意個體化原則，用于合并腎臟、胃腸、心血管疾病以及血小板減少癥或其它出血性疾病時，應(yīng)謹慎評估用藥風(fēng)險輕度非炎性疼痛時，首選對乙酰氨基酚止痛，療效不佳或合并炎性疼痛時再考慮使用其他NSAIDs治療任何NSAIDs均不宜長期、大量服用，以避免毒性反應(yīng)不推薦同時使用

20、兩種NSAIDs，因為療效不增加，而副作用增加無胃腸道潰瘍或出血的危險因素時，可用非選擇性COX抑制劑，酌情考慮是否同時給予質(zhì)子泵抑制劑；確需長期服藥者，應(yīng)避免使用非選擇性NSAIDs老年人首選選擇性COX-2抑制劑，使用前應(yīng)評估心血管事件的風(fēng)險；如同時合并心血管疾患，最好用對乙酰氨基酚或阿片類藥物替代合并NSAIDs使用禁忌癥的患者可直接選擇阿片類鎮(zhèn)痛藥注意與其它藥物的相互作用，如：β受體阻斷劑可降低NSAID藥效；應(yīng)用抗凝劑

21、時，避免服用阿司匹林；與洋地黃類合用時，應(yīng)注意洋地黃中毒等要定期監(jiān)測血壓、尿素氮、肌酐、血常規(guī)和大便潛血,姑息止痛治療時NSAIDs的使用原則,非阿片類藥物±輔助藥物,弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物,強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物,疼痛消失,輕度,疼痛,中度,重度,,,WHO-3階梯：傳統(tǒng)模式,口服首選按時給藥按階梯給藥個體化注意細節(jié),中度：弱阿片類藥物

22、,第二階梯用藥（中度疼痛）：可待因,甲基嗎啡。直接抑制延髓的咳嗽中樞，止咳作用迅速而強大，作用強度是嗎啡的1/4。也有鎮(zhèn)痛作用，約為嗎啡的1/12～1/7，但強于一般解熱鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、便秘、耐受性及成癮性等作用均較嗎啡輕。可用于中等度疼痛。成人口服、皮下常用量一次15-30mg，一日30-90mg。一次口服超過60mg時，可出現(xiàn)興奮、煩躁不安、瞳孔縮小、呼吸抑制、低血壓、心率過緩。小兒過量可致驚厥，用納洛酮對抗。亦可見

23、惡心、嘔吐、便秘及眩暈。,,弱化二階梯藥物是癌痛治療趨勢,早在1994年，學(xué)術(shù)界對于弱阿片藥物治療中度癌痛引起爭議很多研究顯示，在癌痛患者中，弱阿片藥物只能使用很短時間，這主要因為鎮(zhèn)痛作用不佳NSAIDs類藥物、弱阿片藥物不僅鎮(zhèn)痛作用不佳，引起的相關(guān)不良反應(yīng)也不少早期應(yīng)用有效強阿片類藥物有利于減少中樞敏化采用即釋阿片進行劑量滴定和控制爆發(fā)痛,二階梯弱阿片類藥物為弱推薦,第二階梯用藥（中度疼痛）,適宜人群：- 輕至中度疼痛患者

24、- 規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥疼痛仍控制不佳NSAID類藥物聯(lián)合第二階梯藥物(可待因、曲馬多)：不增加副作用的基礎(chǔ)上提高鎮(zhèn)痛效果低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)也可作為第二階梯的替代藥物,強阿片類藥物前移,,Lancet Oncol. 2019;13:e58-68.,*最初定義為弱阿片類藥物,WHO-2階梯阿片類藥物*用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者,目前的歐洲共識,,,等效鎮(zhèn)痛劑量：與標(biāo)準(zhǔn)劑量的嗎啡比較時

25、產(chǎn)生的同等藥效的阿片類藥物的劑量,阿片類藥物分類,（中效）,,阿片類藥物等效劑量轉(zhuǎn)換表,第三階梯用藥：強阿片類藥物,阿片類鎮(zhèn)痛藥物,衛(wèi)生部辦公廳文件：GPM-阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法,短效阿片類：嗎啡即釋片長效阿片類：嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑等慢性癌痛治療，阿片受體激動劑類藥物維持用阿片類藥：首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收給藥，合并臨時皮下注射，必要時可自控鎮(zhèn)痛給藥若副作用明顯，可更換為等效劑量的其

26、他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足,衛(wèi)生部辦公廳文件. 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2019]161號,嗎啡的局限性,生物利用度低：27%，代謝產(chǎn)物具有活性嗎啡-6-葡萄糖醛酸的止痛作用是嗎啡的45～800倍在高劑量的嗎啡治療情況下，嗎啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛覺過敏/異常性疼痛和肌痙攣等副反應(yīng)不良反應(yīng)常見：瞳孔縮小如針尖、視力模糊或復(fù)視；便秘；排尿困難；體位性低血壓；嗜睡、頭痛、惡心、嘔吐等

27、少見：呼吸抑制、幻覺、耳鳴、驚厥、抑郁、皮疹、支氣管痙攣和喉頭水腫禁忌證腦外傷顱內(nèi)高壓、慢性阻塞性肺疾患、支氣管哮喘、肺源性心臟病、甲狀腺功能減退、皮質(zhì)功能不全、前列腺肥大、排尿困難、肝功能減退禁用與妊娠期和哺乳期婦女、新生兒和嬰兒藥物相互作用與氮芥、環(huán)磷酰胺合用，增加氮芥、環(huán)磷酰胺的毒性與二甲雙胍合用，增加乳酸性酸中毒的危險性與M膽堿受體阻斷劑（尤其是阿托品）合用，便秘加重，增加麻痹性腸梗阻和尿潴留的危險性與西咪替丁

28、合用出現(xiàn)呼吸暫停、精神錯亂和肌肉抽搐與納洛酮、烯丙嗎啡合用拮抗嗎啡的作用,羥考酮的作用特點,羥考酮是一種半合成蒂巴因衍生物，中等強度阿片藥物，具有較高的口服生物利用度(60%～87%)，吸收幾乎不受食物及胃腸道pH影響，速釋成分起效時間：37分鐘羥考酮有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對于神經(jīng)病理性疼痛和內(nèi)臟痛羥考酮主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者（肌酐清除率小于60ml/min），羥考酮、去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮的AUC分別增高60%、60

29、%和40%，消除半衰期可延長1h肝功能不全時，AUC增加90%，消除半衰期可延長2小時，使用控釋片是起始劑量應(yīng)為常規(guī)劑量的1/3～1/2,* Physicians’Desk Referebce[S]. 58th ed. NJ: Medical Economics Company, 2019, 2854-2855. *新編藥物學(xué),羥考酮的藥物相互作用、不良反應(yīng),羥考酮在肝臟代謝產(chǎn)物去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮具有鎮(zhèn)痛藥理活性，而羥氫嗎啡酮是經(jīng)

30、CYP2D6代謝而成，1%的亞洲人缺乏CYP2D6，這類患者使用本藥鎮(zhèn)痛效果甚微或無效； CYP2D6抑制劑如氟西汀、帕羅西汀、氟哌啶醇、普羅帕酮可抑制羥考酮代謝常見不良反應(yīng)：便秘、惡心、嘔吐、頭暈、瘙癢、頭痛、口干、嗜睡和乏力；可能發(fā)生腸梗阻、排尿困難、膽道痙攣或輸尿管痙攣不能與抗膽能堿藥合用,* Physicians’Desk Referebce[S]. 58th ed. NJ: Medical Economics Compan

31、y, 2019, 2854-2855. *新編藥物學(xué),,,貼劑（芬太尼）不宜首選,影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響,NCCN成人癌痛指南警示：發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放,不作為首選只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線)緩慢起效不易調(diào)整劑量,芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏—紅、腫、癢需要標(biāo)記時間,三種強阿片類藥物的比較,阿片藥

32、物耐受病人：根據(jù)FDA的定義指連續(xù)一周或一周以上時間使用口服嗎啡60mg/日或口服羥考酮30mg/日以上劑量的病人；NCCN建議貼劑為二線選擇。,阿片類藥物無封頂效應(yīng),阿片類藥物長期使用無明顯器官毒性,阿片類藥物可個體化用藥,阿片類藥物劑型豐富，應(yīng)用方便,阿片類藥物直接鎮(zhèn)痛，副作用小,阿片類藥物治療癌痛有不可取代的地位,阿片類藥物經(jīng)過廣泛深入的研究,WHO三階梯止痛方案的療效,國外經(jīng)驗表明，科學(xué)地運用WHO三階梯止痛治療原則可使90%的

33、癌癥患者的疼痛得到有效緩解，75%以上的晚期癌癥患者疼痛得以完全解除。,癌痛藥物治療中需要注意的幾個問題,為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？,NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量,配角搶戲變主角,慢性疼痛：不提倡使

34、用哌替啶！,弱：鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/8～1/10長：體內(nèi)代謝半衰期13～18小時短：作用時間僅2.5～3.5小時（嗎啡4～6小時）流弊：易產(chǎn)生“飄”的感覺易成癮肝代謝產(chǎn)物去甲度冷丁 (體內(nèi)蓄積，脂溶性易于透過血腦屏障)引起神經(jīng)毒性- 輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐—全身- 重者：癲癇大發(fā)作—中樞- 心臟：致命性(正性頻率：心率加快；負性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓),癌痛患者：大腦皮層的優(yōu)勢興奮灶是對止痛的強烈要求，而

35、非為享受“欣快感”，疼痛是成癮的“天然拮抗劑”在慢性癌痛治療中，采用阿片類藥物口服控、緩釋片劑、貼劑或其他無創(chuàng)性給藥可避免瞬間血液濃度高峰的形成；采用按時給藥的方法，可顯著降低成癮的風(fēng)險國外報導(dǎo)：精神依賴性發(fā)生率0.03～0.06％孫燕教授：40余年臨床工作，經(jīng)歷到的成癮患者僅4例，且不是使用緩釋制劑者；1990年開展WHO癌癥鎮(zhèn)痛后，未見依賴發(fā)生,癌痛患者阿片類成癮非常罕見,兩種長效阿片類藥物可以聯(lián)合使用嗎？,按美國FDA標(biāo)準(zhǔn)，

36、阿片耐受是指： 1.已經(jīng)按時服用阿片類藥物至少1周以上 2.每日阿片總量至少是： 口服嗎啡60mg，或羥考酮30mg、芬太尼貼劑25ug/h或其他等效藥物阿片類藥物耐受的患者為了緩解疼痛逐漸增加服用阿片類藥物劑量,判斷耐受是選擇起始劑量的依據(jù)！,選擇恰當(dāng)?shù)挠盟幤鹗紕┝?阿片未耐受者起始劑量為嗎啡5～15/2～5mg或其他等效藥物阿片耐受者起始劑量按每日總量的110～120%要兼顧年齡、肝腎功能、體能狀態(tài)、既往

37、治療的反應(yīng)等因素,選擇恰當(dāng)?shù)挠盟幤鹗紕┝?阿片類藥物的最佳劑量？,強阿片類藥物不存在最大劑量和最佳劑量就每個個體而言：最佳劑量是由鎮(zhèn)痛作用和可耐受不良反應(yīng)之間的平衡決定的大劑量口服嗎啡的標(biāo)準(zhǔn)一般劑量嗎啡：600mg/d,調(diào)整劑量至理想止痛（24-72h內(nèi)）3-3原則，ATC和PRN同時調(diào)整NSAIDs 限量（撲熱息痛<2g/d），可待因限量 < 1.5mg/kg理想止痛時，改用緩釋劑或控釋劑，備用即釋劑疼痛 &l

38、t; 4 及副反應(yīng)嚴(yán)重時減量劑量增加幅度疼痛程度 ≥7，劑量增加50%～100%疼痛程度5～6，劑量增加25%～50%疼痛程度 ≤ 4，劑量增加25%長期用量恒定，如突然顯著變化，重新評估病情高危病人初始量低，滴定增幅小,調(diào)整阿片類止痛藥用量的要點,阿片類止痛藥停藥問題,嗎啡30～60mg/d，一般不需減量停藥長期大劑量用藥，突然停藥可能出現(xiàn)戒斷綜合征建議：第一、兩天內(nèi)減量25%～50%，繼后每天減量25%，直至日用

39、量減至30～60mg時停藥疼痛>3～4， 或有戒斷癥狀，應(yīng)緩減量緩控釋劑半衰期長（芬太尼透皮貼13～22h)，停藥后需觀察,主要內(nèi)容,,1,WHO三階梯用藥的不同選擇,,2,癌痛治療的輔助用藥,,3,癌痛治療藥物不良反應(yīng)的防治,癌痛治療中的聯(lián)合用藥,目前常見的阿片類藥物可緩解90%的疼痛，10%的患者仍不能很好的緩解原因1：各種原因沒能足量使用阿片類藥物原因2：骨轉(zhuǎn)移痛、內(nèi)臟痛及神經(jīng)病理性疼痛是難治性疼痛主要因素，尤其是神

40、經(jīng)病理性疼痛,常用的癌痛輔助治療藥物,神經(jīng)病理性癌痛的綜合治療,強阿片鎮(zhèn)痛藥物：羥考酮、嗎啡強調(diào)與各種輔助藥物聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁藥和抗驚厥藥多塞平、卡馬西平伴有失眠或焦慮：抗焦慮藥物苯二氮卓類伴有神經(jīng)受壓，可用糖皮質(zhì)激素1～2周自發(fā)性痛和痛覺超敏鈉通道調(diào)節(jié)劑和鈣通道阻滯劑：胺碘酮、α2腎上腺素能受體激動藥：可樂定 NMDA受體阻滯藥：氯胺酮,灼痛或麻木樣神經(jīng)病理性疼痛輔助性藥物選用三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林10

41、～25mg，qN；調(diào)整劑量，一般10～50mg/d，個別300mg/d。年齡>40歲不宜用高劑量多慮平30～200mg/d去甲丙咪嗪75～100mg/d電擊樣或槍擊樣神經(jīng)病理性疼痛輔助性藥物選擇抗驚厥劑類藥加巴噴丁(gabapentin) 100～200mg，tid卡馬西平100～400mg，qd～bid,難治性癌痛：神經(jīng)病理性疼痛,難治性疼痛：骨轉(zhuǎn)移痛,骨轉(zhuǎn)移疼痛的病理：病灶區(qū)破骨細胞活性增高，局部前列腺素及炎性因

42、子增多導(dǎo)致骨痛非甾體類抗炎藥非甾類抗炎藥通過抑制前列腺素的合成而減輕骨轉(zhuǎn)移痛可選用阿司匹林、布洛芬、消炎痛、雙氯芬酸鈉、氯諾昔芬、塞來昔布等撲熱息痛抑制前列腺素合成的作用較弱，故此時不首選,難治性疼痛：骨轉(zhuǎn)移痛,雙磷酸鹽類藥物明顯抑制破骨細胞活性，減少骨吸收的作用唑來膦酸推薦劑量為4mg。用100ml 0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液稀釋，進行不少于15分鐘靜脈輸注,難治性癌痛：內(nèi)臟疼痛,例如：惡性腸梗阻腹痛阿片類鎮(zhèn)痛藥

43、機制－中樞鎮(zhèn)痛作用臨床－持續(xù)性痛和絞痛均有效首選－芬太尼透皮貼劑、嗎啡皮下注射抗膽堿類藥機制－緩解平滑肌痙攣和抑制蠕動臨床－緩解腹絞痛藥物－氫溴酸東莨菪堿、山莨菪堿,難治性癌痛：爆發(fā)性疼痛,短效阿片類藥嗎啡即釋片：口服，直腸嗎啡注射劑：靜脈，肌肉，皮下，神經(jīng)阻滯用藥芬太尼粘膜含劑單次用藥量為10%日用量滴定及調(diào)整劑量，控制爆發(fā)性疼痛,老年腫瘤更加依賴姑息治療,老年腫瘤患者的特點：腫瘤發(fā)現(xiàn)晚，分期晚，病情重基礎(chǔ)病

44、多，器官功能差身體內(nèi)環(huán)境脆弱，穩(wěn)定性差對抗癌治療順應(yīng)性差對姑息治療依賴性大,65,老年患者癌痛治療的藥物選擇,老年患者用藥注意事項及時評估疼痛及病情，個體化滴定用藥劑量從低劑量開始給藥，緩慢加量，起始劑量一般是正常成年人的50%～75%，嗎啡60mg/d或芬太尼透皮貼25ug/h隨著疼痛強度的改變，應(yīng)經(jīng)常進行評估和調(diào)整選擇恰當(dāng)給藥途徑，避免血藥峰值濃度過高肝腎功正常者，耐受性好，應(yīng)達到適宜有效量非甾體抗炎藥應(yīng)慎用并避免

45、長期大劑量使用關(guān)注藥物不良反應(yīng)，虛弱的老年患者易出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜和認知障礙，應(yīng)用阿片類藥物時應(yīng)同時盡量停用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,麻醉性鎮(zhèn)痛藥在特殊人群中的應(yīng)用：老年人,注：* 相等劑量是從成人單次劑量推算的# 不推薦用于慢性疼痛，因其毒性代謝物半有效期長，可能蓄積,麻醉性鎮(zhèn)痛藥在特殊人群中的應(yīng)用：兒童,兒童(體重＜50kg）病人阿片類藥物的劑量,主要內(nèi)容,,1,WHO三階梯用藥的不同選擇,,2,癌痛治療的輔助用藥,,3,癌痛治療藥物不良反應(yīng)

46、的防治,不良反應(yīng)治療原則及步驟,降低藥物劑量對中重度不良反應(yīng)者，可將劑量降低25～50％；若減少劑量鎮(zhèn)痛效果不滿意，應(yīng)及時對癥處理改變給藥途徑首選口服、經(jīng)皮給藥。次選直腸、舌下給藥。最后肌注、皮下給藥藥物相互轉(zhuǎn)換經(jīng)減量、對癥處理后，仍不能改善不良反應(yīng)，應(yīng)考慮藥物轉(zhuǎn)換。約20％患者需經(jīng)歷2至3次以上的藥物轉(zhuǎn)化，才能達到滿意效果不良反應(yīng)處理不良反應(yīng)首先要強調(diào)預(yù)防。除便秘外，其它不良反應(yīng)一般7天內(nèi)可自行緩解或耐受。對癥處理

47、是目前臨床最簡單，最有效的方法,阿片類藥物引起便秘的機理,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2019, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,臨床表現(xiàn):,糞便干硬排便困難排便次數(shù)減少,阿片類藥物不良反應(yīng)：便秘,最常見不易耐受，全程伴隨用阿片類藥物同時應(yīng)給予預(yù)防處理提早治療,便秘原因—阿片類藥物,腸蠕動減慢增加水和電解質(zhì)的吸收所有阿片類藥物都有便秘不良

48、反應(yīng)嗎啡芬太尼羥考酮,1.Babul N, et al. J Clin Pharmacol 38:74-81, 20192.Ahmedzai S, Brooks D. J Pain Symptom Manage 13:254-261, 20193.Derby S, Portenoy RK, Topics in Palliative Care. New York, NY, Oxford University Press, 201

49、9, 95-1124.Ramesh PR, et al. J Pain Symptom Manage 16:240-244, 20195.Sykes NP.Palliat Med 10:135-144, 2019,便秘的預(yù)防,1.養(yǎng)成定時排便的習(xí)慣；戒煙酒；避免濫用藥。2.提倡均衡飲食、適量增加膳食纖維、多飲水。3.供給足量B族維生素及葉酸　　4.增加易產(chǎn)氣食物　　5.增加脂肪供給6.適當(dāng)參加鍛煉如：醫(yī)療體操為主， 可

50、配合步行、慢跑和腹部的自我按摩。7.使用阿片類藥物的患者，應(yīng)同時預(yù)防性地給予通便藥物治療，給予緩瀉藥：大黃、番瀉葉3～6g/次。3天內(nèi)未排便即給予積極治療,便秘的防治藥物分類,,,,多潘立酮在短期內(nèi)使用(不超過一周），用于緩解惡心還有嘔吐的效果以及安全性還是有保證的，建議35公斤以上的成人和青少年在服用該藥品時，計量減少到10毫克，每天最多三次。,惡心嘔吐,阿片類藥物引起惡心嘔吐的發(fā)生率約為30%，一般發(fā)生于用藥初期，癥狀大多在4

51、-7天內(nèi)緩解癌癥患者出現(xiàn)惡心、嘔吐時，應(yīng)排除其他原因所致的惡心、嘔吐，如便秘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、化療、放療、高鈣血癥等,,治療,輕度惡心可選用甲氧氯普胺、地塞米松或氟哌啶醇 重度惡心嘔吐應(yīng)按時給予止吐藥，必要時可用昂丹司瓊 便秘可能加重惡心嘔吐反應(yīng)，對于嚴(yán)重惡心嘔吐的患者，應(yīng)注意及時解除便秘癥狀 惡心嘔吐持續(xù)1周以上者，需減少阿片類藥物用藥劑量或換用藥物，也可改變用藥途徑,,預(yù)防,初用阿片類藥物的第一周內(nèi)，最好同時給予甲氧氯普胺

52、(胃復(fù)安)等止吐藥預(yù)防,止吐藥的分類,吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、丁酰苯類：氟哌利多苯甲酰胺類：甲氧氯普胺（多巴胺受體拮抗劑）皮質(zhì)激素類：地塞米松、倍他米松抗膽堿類：東莨菪堿5-HT3受體拮抗藥：昂單司瓊、格拉司瓊、多拉斯瓊、帕洛諾司瓊抗組胺藥：異丙嗪（H1受體）,胃復(fù)安 ± 地塞米松 ± 格拉司瓊,阿片類藥物的不良反應(yīng)：眩暈,預(yù)防初次用藥從低劑量起用；避免濃烈、辛辣、異味飲食治療抗焦慮鎮(zhèn)靜劑：地西泮

53、2.5～5mg，tid配合抗組織胺H2類藥物：苯海拉明25～50mg，tid必要時換藥,發(fā)生率低于5%可增加尿潴留發(fā)生的因素由癌癥引起：惡性前列腺增大、膀胱頸浸潤、骶骨上神經(jīng)叢病、脊索壓迫由治療引起：合并使用鎮(zhèn)靜劑，腰麻術(shù)后，合并前列腺增生癥；在腰麻術(shù)后，應(yīng)用阿片類藥物，尿潴留的危險增至30%；抗毒堿類藥物；椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯與衰弱有關(guān)：無力站立排尿預(yù)防小劑量起始，用藥初期24小時內(nèi)定時排尿，避免膀胱過度充盈,阿片類藥物的不

54、良反應(yīng)：尿潴留,排除前列腺增生、鎮(zhèn)靜藥應(yīng)用；排除直腸內(nèi)糞便阻塞非藥物處理流水誘導(dǎo)；膀胱訓(xùn)練、按摩；一次性導(dǎo)尿：后囑定時排尿；膀胱區(qū)施壓；會陰部熱敷；針灸尿遲緩的藥物治療納洛酮（阿片拮抗劑）：0.1～0.2mg，肌內(nèi)或靜脈注射，可能影響鎮(zhèn)痛哌唑嗪1mg口服,,尿潴留治療,阿片類藥物的不良反應(yīng)：過度鎮(zhèn)靜,少數(shù)病人在用藥最初幾天內(nèi)，可能會出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡原因長期的疼痛導(dǎo)致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重

55、，警惕藥物過量預(yù)防初次用量不宜過高，減低用藥劑量，規(guī)范地進行劑量調(diào)整，給予綠茶或咖啡口服治療減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥給予中樞興奮劑：咖啡因100～200mg，q6h；或哌醋甲酯5～10mg，bid餐前,阿片類藥物的不良反應(yīng)：皮膚搔癢,好發(fā)于各年齡，男性較多預(yù)防：避免辛辣食物，選擇質(zhì)軟內(nèi)衣，不用強堿肥皂洗澡治療：屬于I型變態(tài)反應(yīng)抗組織胺類藥物：苯海拉明25～50mg，tid；或異

56、丙嗪12.5～25mg，tid激素：地塞米松0.75～1.5mg，tid。必要時阿片類藥物劑量調(diào)整阿片類藥物轉(zhuǎn)換阿片類藥物拮抗劑（小量納洛酮）,人道主義的責(zé)任就是給病人減輕痛苦，對臨終患者也要給予積極適當(dāng)?shù)刂委?，使患者無痛地渡過最后一段時間有資料表明：大劑量嗎啡(口服嗎啡≧300㎎/日)對患者生存時間無影響，也未見呼吸抑制規(guī)范使用阿片類藥物，逐步增加劑量，以達到疼痛緩解，而不產(chǎn)生呼吸抑制疼痛是呼吸抑制的興奮劑，只要病人有

57、痛感、清醒就不會呼吸抑制,阿片類藥物的不良反應(yīng)：呼吸抑制,臨床表現(xiàn)呼吸頻率（<8次/分）嗜睡瞳孔縮小心率、血壓原因阿片類藥物使用欠規(guī)范，超量，合用鎮(zhèn)靜藥創(chuàng)傷性給藥途徑全身狀況比較弱，伴有肺功能降低瀕死期患者處置停用阿片類藥物納洛酮、立即吸氧、觀察,阿片類藥物的不良反應(yīng)：呼吸抑制,阿片類藥物的不良反應(yīng)：阿片過量和中毒,臨床表現(xiàn)呼吸抑制（<8次/分），針尖樣瞳孔，紫紺，嗜睡乃至昏迷骨骼肌松弛，皮膚濕冷

58、等癥狀嚴(yán)重時心動過緩，呼吸暫停，血壓下降，直至死亡治療停阿片類藥，給氧，呼吸興奮劑納洛酮0.4mg ＋ NS10ml，iv，每兩分鐘0.5ml或者納洛酮0.8mg ＋ NS250ml，iv gtt一旦呼吸狀態(tài)穩(wěn)定即可減少或停用,阿片類藥物的不良反應(yīng)：睡眠呼吸暫停,阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對睡眠呼吸暫停有協(xié)同作用中樞性呼吸暫停的診斷：暫停指數(shù)185次/h，呼吸率<4次/min，睡眠間隙<

59、7.5次呼吸，潮氣量<200～300ml,阿片類藥物的不良反應(yīng)：精神錯亂及中樞神經(jīng)毒性反應(yīng),個別患者服用嗎啡可引起精神癥狀，包括：認知障礙、幻覺、譫妄、戰(zhàn)栗感、震顫、抽搐、肌陣攣、癲癇大發(fā)作等癥狀等，但多數(shù)精神癥狀僅表現(xiàn)為認知能力的下降出現(xiàn)精神癥狀應(yīng)注意與腦轉(zhuǎn)移瘤等疾病鑒別治療：停阿片類藥。丁酰苯類抗精神病劑：氟哌啶醇在出現(xiàn)譫妄的患者中使用比較普遍。如果出現(xiàn)躁動不安，可用苯二氮卓類藥物處理,1.Bruera E, et a

60、l. J Pain Symptom Manage 7:192-195, 19922.Battaglia J, et al. Am J Emerg Med 15:335-340, 2019,癌痛規(guī)范化治療注意事項,非甾體類抗炎藥不宜長期用于慢性癌痛兩個非甾體類抗炎藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方制劑不宜長期用于慢性癌痛，例如：氨酚羥考酮片等兩個長效阿片類藥物不宜聯(lián)合使用芬太尼貼僅適用不宜口服患者阿片類藥物應(yīng)盡早和足量使用注射劑不宜長期用