有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)分析要求

1、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究發(fā)布者：李文閣發(fā)布時(shí)間：2012101513:30:16有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究l主要內(nèi)容1、有關(guān)物質(zhì)檢查方法建立的研發(fā)思路2、有關(guān)物質(zhì)方法的建立和方法學(xué)驗(yàn)證2.1、原料藥和制劑的相關(guān)理化性質(zhì)2.2、有關(guān)物質(zhì)分析方法的選擇2.3、有關(guān)物質(zhì)分析方法的驗(yàn)證2.4、有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的定量方法3、有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的分析4、有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)限度的制訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法建立的研發(fā)思路有關(guān)物質(zhì)檢查方法建立的研發(fā)思路l

2、研發(fā)思路：有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的建立重點(diǎn)是測(cè)定方法的先進(jìn)性、準(zhǔn)確性、可行性。l⑴首先有關(guān)物質(zhì)的方法選擇，對(duì)于仿制藥有EP、BP、USP等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，首選以上的色譜條件進(jìn)行篩選，尤其關(guān)注的離子對(duì)試劑的使用。l⑵選用不同色譜條件進(jìn)行對(duì)比研究，如果方法一是等度測(cè)定的，方法二最好選用梯度色譜條件，比較兩種方法測(cè)定結(jié)果的雜質(zhì)個(gè)數(shù)及雜質(zhì)含量雜質(zhì)個(gè)數(shù)及雜質(zhì)含量等。確證有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法的準(zhǔn)確性。l⑶對(duì)所篩選的方法進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究，比較不同檢測(cè)方法的

3、優(yōu)劣，選擇較好的色譜條件作為本品有關(guān)物質(zhì)檢查的測(cè)定方法。l⑷對(duì)于仿制藥同時(shí)要將自制樣品與市售原研樣品進(jìn)行全面的質(zhì)量比較，分析其雜質(zhì)的種類和含量，確保自制樣品與市售原研樣品的雜質(zhì)在同一水平。l原料藥和制劑的相關(guān)理化性質(zhì)原料藥和制劑的相關(guān)理化性質(zhì)l②專屬性試驗(yàn)專屬性試驗(yàn)l專屬性系指在其它成分可能共存的情況下，采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)雜質(zhì)的特性l⑴對(duì)于原料藥，可根據(jù)其合成工藝，采用各步反應(yīng)的中間體（尤其是后幾步反應(yīng)的中間體）、立體異構(gòu)體、粗

4、品、重結(jié)晶母液等作為測(cè)試品進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究系統(tǒng)適用性研究，考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求，從而驗(yàn)證分析方法對(duì)工藝雜質(zhì)的分離能力。l⑵根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制劑的處方與工藝、儲(chǔ)存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、濕、氧化反應(yīng)等加速破壞性試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證分析方法的專屬性。l⑶強(qiáng)制降解試驗(yàn)在試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)注意破壞性試驗(yàn)要適度，應(yīng)著重考察敏感條件。如在一定條件下穩(wěn)定，則無(wú)必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。破壞試驗(yàn)的程度暫

5、無(wú)統(tǒng)一要求，一般以強(qiáng)力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。要達(dá)到這種破壞程度，需要在研究過(guò)程中進(jìn)行摸索，先通過(guò)初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后進(jìn)一步調(diào)整破壞性試驗(yàn)條件（如光照強(qiáng)度、酸堿濃度、破壞的時(shí)間、溫度等），以得到能充分反映降解產(chǎn)物與主成分分離的結(jié)果和圖譜。l有關(guān)物質(zhì)分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)分析方法的驗(yàn)證l③檢測(cè)限與定量限檢測(cè)限與定量限l檢測(cè)限檢測(cè)限系指試樣中的被分析物能夠被檢測(cè)到的最低量，是反映分析

6、方法靈敏度的一個(gè)重要指標(biāo)；最低檢測(cè)限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度，以保證檢出需控制的雜質(zhì)最低檢測(cè)限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度，以保證檢出需控制的雜質(zhì)。l測(cè)定方法：取待測(cè)物質(zhì)對(duì)照品適量，加流動(dòng)相配制成一點(diǎn)濃度的對(duì)照品溶液，按倍倍稀釋法，以信噪比為3：1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限。同時(shí)將信噪比為3：1的樣品溶液進(jìn)樣6針，以峰面積計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。l判斷結(jié)果：最小檢測(cè)限濃度下樣品峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)≤20%，以最小檢測(cè)限來(lái)確定供試品溶液

7、配制的濃度作為依據(jù)。l定量限定量限是指被測(cè)雜質(zhì)能夠被定量測(cè)定的最低量。定量限體現(xiàn)了分析方法是否具備靈敏的定量檢測(cè)能力。雜質(zhì)定量試驗(yàn)，需考察方法的定量限，以保證含量很少的雜質(zhì)能夠被準(zhǔn)確測(cè)出。l測(cè)定方法：取待測(cè)物質(zhì)對(duì)照品適量，加流動(dòng)相配制成一點(diǎn)濃度的對(duì)照品溶液，按倍倍稀釋法，以信噪比為10：1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限。同時(shí)將信噪比為10：1的樣品溶液進(jìn)樣6針，以峰面積計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。l判斷結(jié)果：定量限濃度下樣品峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)