藥品生產(chǎn)驗證與再驗證

1、藥品生產(chǎn)驗證與再驗證,吳曉麗2010年11月07日,第一章 總述,1、介紹驗證的必要性2、企業(yè)現(xiàn)階段在驗證工作實施過程中存在的問題3、驗證的組織機構設置及日常管理4、驗證的分類及應用范圍5、驗證的文件形式6、培訓在驗證工作中的重要地位,一、藥品生產(chǎn)驗證的必要性 是質量保證體系的需要，是產(chǎn)品生產(chǎn)的基礎，質量保證的三個基本原則：1、質量、安全及其有效性必須設計和建立在產(chǎn)品之中；2、質量不能從產(chǎn)品中檢查出來；

2、3、每個生產(chǎn)步驟都到控制。 工藝和系統(tǒng)驗證是達到這個目標的根本條件。（藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范是質量保證體系的一部分，同時引入全面質量管理的概念）驗證是藥品生產(chǎn)及質量管理中一個全方位的質量活動，是實施GMP的基礎。,相關信息： 2006年，142家藥品生產(chǎn)企業(yè)被停產(chǎn)停業(yè)整頓，依法吊銷4家企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證，收回GMP(藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范)認證證書86張。 2006年10月份，國家局修訂的GMP征求意見稿已公

3、布，全文十五章三百四十三條。 2006年9月，藥品GMP認證檢查項目共265項，其中關鍵項目（條款號前加“*”）127項,一般項目139項。,二、現(xiàn)階段企業(yè)在進行驗證工作中可能存在的問題 缺乏時間 缺乏人員 缺乏足夠的經(jīng)驗和知識 工藝的改變 各種驗證間關系不明確 缺乏完善的文件體系 缺乏實施驗證 低水平的文件設計,三、驗證的組織機構設置及管理程序 確定驗證

4、的組織機構應為常設機構 成立驗證領導小組（作為公司文件明確） 分設各驗證工作小組 明確領導小組及工作小組的驗證工作職責 確立驗證項目（新增項目的確定） 確立驗證工作程序 確立驗證文件的管理方式,驗證工作程序確立的原則 對驗證文件的形式進行規(guī)定 驗證方案的起草、審核、批準 驗證工作的實施 驗證實施情況的總結 驗證結果的總結 驗證報告 驗

5、證過程中存在問題的糾偏程序,可能在的問題 未進行授權 無組織機構 驗證職責不明確 主管驗證工作的領導對驗證工作不了解 驗證參與的主要人員變更后工作未繼續(xù) 沒有制訂驗證的工作計劃（年計劃）,四、驗證的幾種分類1、前驗證 開發(fā)階段進行的驗證。 在預先計劃的驗證方案基礎上，建立用于生產(chǎn)的工藝過程、程序、系統(tǒng)、設備或機械達到與預期目的一樣的文件依據(jù)。 是新工藝、新品種向生

6、產(chǎn)轉移的的必要條件，是新品研究的終點，同時也是正常生產(chǎn)的起點。 無菌產(chǎn)品的滅菌工藝必須進行前驗證,2、同步驗證 一般用于產(chǎn)品驗證及設備、系統(tǒng)的初次驗證 對于產(chǎn)品驗證一般要求在前驗證的基礎上對完整的工藝參數(shù)控制過程進行驗證。 對于產(chǎn)品驗證至少頭三批正常生產(chǎn)批量的生產(chǎn)過程中進行對關鍵步驟和關鍵點的監(jiān)控。 先決條件：要有完善的取樣計劃，經(jīng)驗證的檢驗方法及基本完善的生產(chǎn)工藝。,3、回顧性驗證 對過

7、去生產(chǎn)中累計的結果進行分析，來評估工藝過程的一致性。 一般用于產(chǎn)品的再驗證或工藝用水系統(tǒng)的再驗證。 一般用于生產(chǎn)批次量較多的品種。有至少6至20批以上的符合要求的數(shù)據(jù)。 運用統(tǒng)計學的方法，對所得數(shù)據(jù)進行總結，對偏差進行分析并得出驗證結果。 確立工藝條件、檢驗方法、質量標準沒有變更（三同一原則）。 一般不作為首選驗證方案，也不需要預先制訂方案。,4、再驗證 是一種重復進行的工藝驗證，以提供根

8、據(jù)變更控制程序對工藝過程/設備中的變更并沒有對產(chǎn)品工藝特性及質量造成影響的證明。 驗證工作程序中應明確再驗證的周期。,5、變更控制 主要可分為需要驗證的變更和不需驗證的變更： 生產(chǎn)工藝的改變； 質量標準的改變； 原料讓步放行等。 設備系統(tǒng)的變更一般在驗證中體現(xiàn)，不走變更程序。 所有的變更，均要經(jīng)過相關專業(yè)的會審，一般由公司QA批準。（歐盟及美國GMP的規(guī)定）,五、驗證文件的形式

9、根據(jù)企業(yè)特點自行確定，一般要有以下幾個方面： 1、驗證的組織及分工 2、驗證計劃 3、驗證的方案及審批 4、驗證的實施過程 5、驗證的總結 6、驗證結果的審批 7、驗證報告,六、培訓在驗證工作中的重要性 培訓的目的 培訓的對象 培訓的內容 培訓的方式 培訓的記錄及歸檔,第二章清潔驗證及再驗證,一、清潔驗證的重要性 清潔方法是藥品生產(chǎn)

10、過程的重要組分。 清潔方法不當，藥品就可能受到前批生產(chǎn)留下的多種物質的污染。 清潔劑有殘留污染的可能性。 微生物的殘留對下批產(chǎn)品的生產(chǎn)可能帶來污染。 進行清潔驗證是確認清潔方法有效性的依據(jù)。 清潔有效期的確定依據(jù)。 （清潔、消毒方法的所有內容都在驗證之列）,二、企業(yè)在驗證中存在的問題 品種選擇 多個品種生產(chǎn)時，是否使用了相同的清潔方法； 不同清潔方法進分別進行清潔驗

11、證； 一般情況下，同一設備采用一種清潔方法。 最難清潔物質的確定 活性成分 溶解度考察 中藥的特殊情況,二、企業(yè)在驗證中存在的問題 清潔方法單一 清潔操作規(guī)程制定不完善，與現(xiàn)有設備及品種的清潔需求不一致，不能達到清潔效果。 未針對不同品種采用不同的清潔方法。 清潔劑與消毒劑選擇不合理。 清潔驗證目的不明確 未針對清潔操作規(guī)程進行。,二、企業(yè)在驗證中存

12、在的問題 最難清潔部位和取樣點 死角、清潔劑不易接觸的部位、壓力和流速迅速變化部位、容易吸附殘留物的部位等。（取樣難度） 殘留量限度的確定 分析方法客觀能達到的能力，濃度限度為10mg/kg。（接觸面積、最小批量、安全因子等） 生物活性限度，正常日劑量的1/1000。（共用面積、最低日治療量、安全因子、批數(shù)量等） 目檢不得有可見的殘留物。 微生物限度要求，（每25cm2不得超過

13、50CUF）,二、企業(yè)在驗證中存在的問題 取樣與檢驗方法 最終淋洗水取樣（用量必須小于最小批量） 擦拭取樣（面積、擦拭方法、處理方法等） 空白取樣法 回收率的研究（空白與對照相結合） 清潔有效期確定的依據(jù),三、設備清潔的再驗證1、再驗證的周期要求 清潔程序做了重要修改 生產(chǎn)的產(chǎn)品改變，現(xiàn)有的清潔程序可能對之不適用 設備形狀有重大變更 規(guī)定配制的清潔劑濃度或

14、品種發(fā)生變化 到了規(guī)定的清潔的再驗證周期,三、設備清潔的再驗證2、偏差處理 超出規(guī)定限度并證明非檢驗方法所致 考慮清潔規(guī)程的可行性 考慮驗證方案的可行性 做好詳細記錄并經(jīng)審核批準重新修訂實施,3、再驗證的方法 驗證小組開展活動，提出再驗證計劃。 選定清潔方法。 制定驗證方案，包括最難清除的物質和最難清潔的部位，確立合格標準，制定取樣和檢驗的方法等。 按驗證方案展開

15、驗證工作，做好記錄。 糾偏措施：查找原因或制訂新的清潔程序，重新驗證。,最新中國GMP征求中對清潔驗證的要求 清潔方法應經(jīng)過驗證證實其清潔的效果，以有效防止污染與交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況，所使用的清潔劑、取樣方法和位置、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等等。,第三章生產(chǎn)工藝驗證及再驗證,一、工藝驗證的重要性 保證藥品生產(chǎn)在含量、質量、純度及穩(wěn)定性等方面對預定的質量標準具有良好

16、的可靠性與重現(xiàn)性。 保證投入正常生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的可行性與穩(wěn)定性。 獲得正式生產(chǎn)的產(chǎn)品工藝控制參數(shù)及質量控制指標（中間控制標準）。,二、工藝驗證中存在的問題 1、工藝驗證的前提條件不明確 產(chǎn)品質量標準、工藝規(guī)程 相關標準操作規(guī)程（生產(chǎn)及檢驗） 批生產(chǎn)記錄 經(jīng)驗證的檢驗方法 儀器、儀表、計量器具的校驗 廠房、空氣凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)及相關設備已得到驗證,二、工藝驗證中

17、存在的問題 3、工藝驗證應達到的限度設定 4、工藝驗證中的取樣方法與檢驗方法 5、工藝驗證中的批量問題 6、工藝驗證的批數(shù)及周期 7、每個新產(chǎn)品進行生產(chǎn)時都必須進行生產(chǎn)工藝驗證,三、生產(chǎn)工藝的再驗證1、再驗證的周期 產(chǎn)品配方、生產(chǎn)步驟或批量有改變。 工藝設備有較大的變更。 采用了新的設備。 設備大修。 質量控制方法的大的變更。 中間控制及質量控制的

18、結果表明有必要。 首次驗證規(guī)定的周期,2、生產(chǎn)工藝再驗證的方法 到達規(guī)定周期的再驗證，如批量較多時，可采取回顧性再驗證；如批量較少時，可采取同步驗證的方式進行。 局部配方、設備等環(huán)境因素進行局部驗證。 質量標準有大的改變（如標準提升）時應進行全方位的驗證。 質量標準（中間產(chǎn)品內控）改變時，對改變所影響的工藝過程進行再驗證。,3、生產(chǎn)工藝再驗證方案 回顧性再驗證為收集近期生產(chǎn)的6至20批以

19、上的生產(chǎn)數(shù)據(jù)。其批記錄符合GMP要求，記錄中的偏差有合理的分析。 回顧性驗證一般不適用于無菌生產(chǎn)工藝的再驗證。 同步驗證按首次驗證的方法進行。 局部驗證僅對局部工藝進行驗證。,生產(chǎn)工藝回顧性再驗證過程 1、驗證目的 確認該品種工藝的可靠性和控制參數(shù)的正確性； 關鍵工序的質量的穩(wěn)定性。 2、驗證依據(jù) 技術參數(shù)（設備、產(chǎn)品的技術參數(shù)） 標準操作規(guī)程、標準管理規(guī)程

20、 工藝規(guī)程 判定標準,3、驗證步驟 收集產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)6至20批的各工序生產(chǎn)數(shù)據(jù)，一般采用列表的方式來表明； 數(shù)據(jù)一般包括產(chǎn)品技術參數(shù)及質量控制參數(shù)； 用數(shù)理統(tǒng)計的方法對所得到的數(shù)據(jù)進行分析； 一般查找“控制圖系數(shù)選用表”對其可允許接受的限度進行計算。 得出工序驗證結論，進而對產(chǎn)品各工序驗證總情況進行總結，得出結論，批準驗證結果。,第四章設備驗證及再驗證,一、設備驗證的實施過程

21、設計選型確認 安裝確認 運行確認 性能確認 采取的糾偏措施及其批準,二、設備驗證中存在的問題 驗證過程確定達不到預期的設計參數(shù) 驗證過程確定達不到預期的質量標準 驗證過程中的糾偏問題 滅菌設備的驗證無法進行（熱分布均一性、熱穿透或滅菌及去除熱原的能力）,三、設備再驗證1、強制性再驗證 測試儀器、計量器具。 壓力容器。2、定期再驗證 正常情況下，每

22、年驗證一次。 設備大修后或更換后應進行驗證。,3、設備再驗證的方法 應制訂每年設備再驗證的計劃及組織形式； 每年定期進行的驗證可只進行運行確認及性能確認； 設備大修或安裝位置變更時應根據(jù)需要進行安裝確認； 新進設備應按首次驗證要求進行。,第五章工藝用水系統(tǒng)驗證及再驗證,一、工藝用水系統(tǒng)驗證過程安裝確認過程1、設備部做設備開箱驗收： 按設備購貨合同和裝箱單，對供應廠商提供的箱內物件進

23、行清點核對。檢查箱內設備出廠合格證、使用說明書、裝配圖、安裝圖等原始資料和技術文件；檢查主機、配件、材質、管件、閥門等器件質量，隨機技術資料、各種儀器儀表校驗合格證、檢查結果應紀錄；檢查合格后，填入庫單入庫。2、設備部在設備開箱驗收后建立設備資料檔案，整理設備使用手冊等技術資料，歸檔保存；,3、設備部安裝前的現(xiàn)場準備工作 ： 主要對新制水間的承重地面、空間進行實地測量，檢查設備所要求的水、電、氣（汽）、線路及管道等位置、是否達

24、到設備安裝條件要求。4、質量部對計量器具、儀表進行校驗。 5、設備部組織安裝施工及完畢后清場，并作安裝檢查及清場記錄。填寫設備、工程安裝驗收單 。,6、安裝后的檢查確認：安裝完成后，按照供貨合同和技術合同及供應商提供的技術資料、生產(chǎn)工藝流程及質量控制圖、系統(tǒng)管網(wǎng)圖確立安裝確認的檢查項目、檢查內容及檢查標準，逐項檢查。如:純化水的安裝確認我們詳細確立了如下檢查項目、檢查內容及標準：7、對安裝后的管道進行試壓并記錄 ；8、在確認系

25、統(tǒng)安裝嚴密無泄漏的情況下，對水儲罐、管道及分配系統(tǒng)進行清潔、鈍化、消毒并作記錄； 9、單體試車記錄； 10、對水系統(tǒng)進行性能、質量、適用性評價。水系統(tǒng)安裝完成后，根據(jù)系統(tǒng)設計方案及技術參數(shù)、設計圖紙、采購定單、供應廠商提供的技術資料進行評價，并記錄。,11、設備部整理純化水系統(tǒng)所有設備操作手冊和日常操作、維修、監(jiān)測的SOP及各種記錄，對純化水系統(tǒng)操作人員進行崗位培訓并記錄培訓情況。12、純化水操作人員根據(jù)GMP要求、設計標準、操作

26、手冊和單機試車資料起草操作SOP文件試行，按文件審批程序審批。13、由設備部匯總水系統(tǒng)的文件資料 ，報質量部審查，驗證小組提出結論并簽字后，驗證組長審批。安裝確認完成。,運行確認過程(1) 制水系統(tǒng)各設備運行情況檢查確認；(2) 設備運行參數(shù)測定； 這兩步主要進行如下工作：測定設備進出口水質，確認設備的脫鹽率、水利用率、產(chǎn)水量等技術參數(shù)是否達到設計要求，水質分析指標按照技術合同確定的標準是否達到要求。(3)制水系統(tǒng)各

27、步水質及分配系統(tǒng)水質取樣、檢測是否符合標準要求.4)管路及水泵檢查確認；檢查管路、水泵、閥門、密封圈等有無泄漏、存水等缺陷 。,(5)電器控制裝置、計算機控制、顯示、記錄系統(tǒng)檢查及數(shù)據(jù)傳輸偏差調整與確認；6)由質量管理部、工程設備部確認由制水崗位起草的水系統(tǒng)試行文件如:操作SOP、清潔與消毒SOP，生產(chǎn)崗位記錄表，工程設備部起草的水系統(tǒng)維護、保養(yǎng)SOP，各種記錄等.設備部寫出水系統(tǒng)運行確認報告，報質量部審查，驗證小組提出結論并

28、簽字后，驗證組長審批。運行確認完成。,性能確認過程1、貯罐清洗、消毒方法驗證 a、于純化水貯罐內壁均勻噴灑1μg/ml核黃素，按規(guī)定程序進行清洗，清洗完成后用紫外燈照射貯罐內壁，應無熒光。然后用1mol/LNaOH進行循環(huán)消毒1小時。 b、對純化水貯罐消毒后按規(guī)定程序進行淋洗，對淋洗用純化水及最終淋洗水進行pH及電導率測定，兩者應一致。,2、 水系統(tǒng)的初期驗證 水系統(tǒng)按照設計要求安裝、調試、運行確認完成后進入制水工藝生

29、產(chǎn)的初期驗證階段，這一階段對各個控制點的取樣頻繁，每天定時、定點、專人、按規(guī)程要求取樣，持續(xù)三個周期（5天時一個周期）。純化水系統(tǒng)初期驗證：A、純化水貯水罐、總送水口、總回水口、各用水點，在3個周期內每天按規(guī)程取樣，并記錄水溫和流量。B、各使用點每天輪流取樣，特別是最遠處的使用點天天取樣，并記錄水溫。C、純化水制備系統(tǒng)關鍵控制點如：飲用水、一級反滲透前、一級反滲透后、二級反滲透后，EDI出水口，每個驗證周期取水一次，共3

30、次（重新取樣除外）。,3、水系統(tǒng)的后期驗證 經(jīng)過初期驗證合格后，制水系統(tǒng)進入了使用階段，但驗證工作并沒有結束，還需要對其進行后期驗證，該階段緊接初期驗證，將持續(xù)一年時間。,二、工藝用水系統(tǒng)驗證中存在的問題 性能確認驗證周期的確定 取樣點的選擇、各取樣點的取樣周期 消毒方法的驗證 異常情況時的糾偏措施（如某一取樣點水質不合格） 日常監(jiān)控的要求,三、工藝用水系統(tǒng)的再驗證 方法：

31、即可采用同步驗證的方法，也可采用回顧性驗證。 同步驗證需制定驗證計劃并按計劃執(zhí)行。 同步驗證按首次驗證的方法進行，僅做性能確認即可。 回顧性驗證可收集三個月的水質監(jiān)控及檢測數(shù)據(jù)，對其進行分析，總結。 影響制水工藝的關鍵設備變更時應做再驗證。（改變裝載狀態(tài)、改變工藝參數(shù)、重大維修等）,第六章空氣凈化系統(tǒng)驗證及再驗證,一、空氣凈化系統(tǒng)驗證方案（略）,二、空氣凈化系統(tǒng)的再驗證1、正常運行時：空氣凈化系統(tǒng)每年

32、驗證一次。2、潔凈廠房的性能發(fā)現(xiàn)偏移時應對系統(tǒng)進行檢查，對于系統(tǒng)中存在的影響因素要進行排除，更換時應進行再驗證。3、日常監(jiān)控：應根據(jù)劑型來選擇，如是無菌制劑，塵降菌的菌落檢查每班都是要做的，且是動態(tài)情況下做。懸浮粒子至少半年是應該做一次的。一般劑型每兩月進行一次。,3、高效過濾器檢漏試驗 用塵埃粒子計數(shù)器法： 通常用小采樣量儀器如2.83L/min，以塵埃粒子計數(shù)法規(guī)定的限度做為判定標準，或發(fā)現(xiàn)有明顯的粒子數(shù)變化。

33、 操作方法：采樣口距離過濾器2至3cm，移動速度5至20mm/s。,2、 DOP或PAO法 使用儀器：煙霧發(fā)生器、檢漏器。 方法：接收器的采樣頭離過濾器距離約2cm，巡檢速度在2~3cm/s以內。 標準：泄漏率應小于99.99%。 問題：價格高，費用貴。,第七章驗證工作的檢查要點,1、驗證管理規(guī)程是否完善，如是否有計劃、有組織、定周期、定程序；驗證組織工作是否規(guī)范，如是否按驗證對象建立驗證小組，制

34、定驗證方案，寫出驗證報告，收齊驗證原始記錄。,2、驗證方案是否科學，驗證方案中是否目的明確，方法科學可行，技術指標和驗證周期預先設定，實施步驟具體詳盡；3、驗證報告是否可靠完整，如驗證報告中是否有數(shù)據(jù)、結論、評價、建議；原始數(shù)據(jù)完整，指標量化；驗證文件歸檔整齊；,4、根據(jù)制品特點確定驗證檢查重點，無菌制品的生產(chǎn)驗證應圍繞驗證工作對無菌制造過程的保證程度，最終可滅菌制品的生產(chǎn)驗證重點是對產(chǎn)品的滅菌過程的完整性、可靠性進行驗證。,最新GM

35、P征求意見稿有關驗證方面的內容,第一節(jié) 原則第一百五十條 藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應經(jīng)過確認和驗證，應采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。,第二節(jié) 基本要求第一百五十一條 每個藥品生產(chǎn)企業(yè)應確定需要進行的確認和驗證工作，以證明其特定操作的關鍵部分是受控的。第一百五十二條 藥品生產(chǎn)企業(yè)確認和驗證工作的要素應在驗證主計劃中以文件形式清晰說明。,第一百五十三條 應

36、建立和提供確認和驗證的文件和記錄，以證明：（一）廠房、輔助設施、設備和工藝是按GMP要求設計的（設計確認或DQ）；（二）廠房、輔助設施和設備的建造和安裝符合設計標準（安裝確認或IQ）；（三）廠房、輔助設施和設備的運行符合設計標準（運行確認或IQ）；（四）特定的工藝能始終生產(chǎn)出符合預定質量標準和質量特性的產(chǎn)品（工藝驗證或PV，也稱為性能確認或PQ）。,第一百五十四條 采用新的生產(chǎn)處方或新的制備方法以前，應驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性

37、；生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應能連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質量要求的產(chǎn)品第一百五十五條 關鍵的生產(chǎn)工藝和規(guī)程應定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。,第一百五十六條 當影響產(chǎn)品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法及其它方面等發(fā)生變更時，應進行確認和驗證，必要時，還應經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準。第一百五十七條 清潔方法應經(jīng)過驗證證實其清潔的效果，以有效防止

38、污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑、取樣方法和位置、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。,第一百五十八條 確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應根據(jù)產(chǎn)品質量回顧審核情況進行再驗證。第一百五十九條 應在相關的企業(yè)文件，如驗證主計劃中，承諾保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百六十條 應根據(jù)驗證對象制定驗證方案，并經(jīng)過審核、批準。驗證方案應清晰闡明實施驗證的職責。,第一百六十一條 驗證應