擬膽堿藥和抗膽堿藥

1、第七章 擬膽堿藥和抗膽堿藥,外周神經(jīng)分為傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)。根據(jù)神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)不同，傳出神經(jīng)可分為膽堿能神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)，前者主要釋放乙酰膽堿，后者主要釋放去甲腎上腺素和腎上腺素。乙酰膽堿（ACh）是絕大多數(shù)傳出神經(jīng)纖維的遞質(zhì)。,膽堿N-甲基轉(zhuǎn)移酶,絲氨酸脫羧酶,絲氨酸（Ser）,乙酰膽堿的生物合成和代謝途徑,乙酰膽堿受體：,毒蕈堿受體，即M受體，廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，對毒蕈堿較為敏感；,煙堿受體，即N受體，分布于神經(jīng)

2、節(jié)和神經(jīng)骨骼肌接頭處，為通道性受體，對煙堿更敏感。,氯化乙酰膽堿 氯化-(+)-毒蕈堿 S-(+)-煙堿,第一節(jié) 擬膽堿藥,擬膽堿藥，又稱膽堿能藥物，是一類能產(chǎn)生與乙酰膽堿相似作用的藥物。,直接作用藥:膽堿受體激動劑；間接作用藥:乙酰膽堿酯酶抑制劑。,主要用途在于：（1） 利用抑制心血管的作用，治療痙攣性血管病和陣發(fā)性心動過速；（2） 利用收縮平滑肌的作用，用于手術(shù)后腹氣脹與尿潴

3、留；（3） 利用收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，降低眼內(nèi)壓以治療青光眼；（4） 利用對橫紋肌的興奮作用以治療重癥肌無力。,一、膽堿受體激動劑,1. 完全擬膽堿藥和乙酰膽堿的作用相似，既能作用于M受體，也能作用于N受體。,如卡巴膽堿，又名氯化氨甲酰膽堿:,臨床用于降低平滑肌張力，治療青光眼。毒副作用較大，不易被抗膽堿藥阿托品解毒，現(xiàn)已少用。,2. 毒蕈堿樣作用擬膽堿藥（M受體激動劑）,硝酸毛果蕓香堿（又名匹魯卡品）:,主要表現(xiàn)為毒蕈堿樣作用

4、，對汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大。有縮小瞳孔的作用，降低眼內(nèi)壓。臨床主要用于治療青光眼，能緩解或消除青光眼的各種癥狀。,膽堿受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系,根據(jù)大量配基的構(gòu)效關(guān)系研究，得到M受體激動劑的基本藥效基團(tuán)模型為：含有帶正電荷的氮原子，與受體上的羧基陰離子結(jié)合；含有一個氧原子，最好是酯基氧原子，可與受體形成氫鍵；?；┒说臒N基與受體的疏水口袋發(fā)生疏水作用；氮原子與酯氧原子以1,2-亞乙基（-CH2CH2-)相連。,?；糠?1,2-亞乙基 季

5、銨部分,結(jié)構(gòu)改變引起膽堿活性變化的規(guī)律如下：⑴ 氮原子可以是質(zhì)子化的叔胺氮原子，但以季銨鹽最佳。⑵ 氮原子上所連烴基大小不能超過甲基。增大取代基將由激動劑轉(zhuǎn)化為拮抗劑。⑶ 氮原子與酯的氧原子有間隔2個碳原子的合適距離。即氮原子與酰基末端的烴基上氫原子之間相距5個原子會產(chǎn)生最大的活性，這一規(guī)律稱為“5原子規(guī)則”。⑷ 亞乙基上α位被甲基取代，則M作用和N作用均降低；亞乙基上β位被甲基取代，對M作用具有選擇性，N作用大大降低，同時可以

6、減緩乙酰膽堿酯酶的酶解作用，延長作用時間。亞乙基上有甲基取代基時，會產(chǎn)生手性碳，不同構(gòu)型的異構(gòu)體表現(xiàn)出的擬膽堿活性有極大差異，說明配基與受體的結(jié)合具有空間特異性。⑸ 配基也可以變換成氨甲?；瑢⒈Ａ魯M膽堿活性。因不易被乙酰膽堿酯酶催化水解，也不易在胃腸道中水解，可以口服給藥。,二、乙酰膽堿酯酶抑制劑,在膽堿能神經(jīng)興奮過程中，神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿，立刻被體內(nèi)的乙酰膽堿酯酶催化水解成醋酸和膽堿而失去活性，傳遞神經(jīng)沖動的作用也隨之消失：,

7、乙酰膽堿酯酶,乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)的作用機(jī)制是通過抑制突觸間乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性，延緩釋放出的乙酰膽堿水解的速度，使在神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿積聚，因而增強(qiáng)并延長了乙酰膽堿的生理作用。,乙酰膽堿酯酶抑制劑與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后很快使其?；砂奔柞；憠A酯酶，而氨甲酰化膽堿酯酶水解復(fù)活需要較長時間，這樣就能達(dá)到使乙酰膽堿在受體部位積聚而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮增強(qiáng)。,臨床上使用的膽堿酯酶抑制劑是一種能可逆性地與乙酰膽堿酯

8、酶的酯解部位或負(fù)離子結(jié)合，從而阻礙乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿水解的藥物。,1. 毒扁豆堿：,資源有限，穩(wěn)定性差，毒性較大及成癮性，藥理作用缺乏特異性等缺點(diǎn)。,毒扁豆堿結(jié)構(gòu)改造：,⑴ 以季銨基取代叔胺基,依酚溴銨 安貝氯銨,⑵ 通過結(jié)構(gòu)研究，發(fā)現(xiàn)毒扁豆堿中氨基甲酸酯基團(tuán)和季銨鹽對酶抑制作用是重要的。,溴吡斯的明,芐吡溴銨,2. 溴化新斯的明：,可逆性的膽堿酯酶抑制劑,有興奮平滑肌、骨

9、骼肌的作用。臨床用于腹氣脹和重癥肌無力、尿潴留等，并可作為非去極化肌松藥的拮抗劑。,三、有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和膽堿酯酶復(fù)能藥,有機(jī)磷酸酯常作為有機(jī)磷毒劑，它們是一類強(qiáng)烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑。,有機(jī)磷酸酯,膽堿酯酶(活性酶),磷?；?磷?；憠A酯酶 (無活性酶),復(fù)能,老化,無活性,無活性,活性酶,碘解磷定（PAM）：,本品為有機(jī)磷農(nóng)藥解毒劑，能恢復(fù)膽堿酯酶的活性。,重排,第二節(jié) 抗膽堿藥,膽堿能神經(jīng)過度興奮引起的病理狀態(tài)的治

10、療有兩種辦法：（1） 抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放；（2） 阻止乙酰膽堿同受體的作用。,目前臨床上應(yīng)用的抗膽堿藥主要是膽堿受體拮抗劑。,一、顛茄生物堿,顛茄生物堿具有M受體阻斷作用。這類生物堿都是由莨菪醇與不同有機(jī)酸所形成的酯。,莨菪醇（托品醇） (-)-莨菪堿（天仙子胺）,1. 硫酸阿托品,本品是選擇性的M受體阻斷劑，副作用較多，臨床上主要用于各種內(nèi)臟絞痛（如胃痛、腸絞痛、腎絞痛）和散瞳，有機(jī)磷酸酯中毒的解救等。,2.

11、其它藥物,溴甲阿托品 異丙托溴銨,后馬托品 噻托溴銨,氫溴酸東莨菪堿 氧化東莨菪堿,甲溴東莨菪堿 丁溴東莨菪堿,3. 阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿對中樞系統(tǒng)的作用,當(dāng)分子中存在環(huán)氧基時，因脂溶性增大，易進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞樣副

12、作用；若環(huán)氧基開環(huán)，形成羥基，則由于極性較大而使中樞作用減弱。 中樞作用大小排序：東莨菪堿（有環(huán)氧基）、阿托品、山莨菪堿。 樟柳堿的結(jié)構(gòu)中同時具有環(huán)氧基及酯基α-位羥基，其中樞作用弱于東莨菪堿，但比山莨菪堿強(qiáng)。說明在東莨菪堿的托品酸α-位，或在托品烷環(huán)上6-位引入羥基均能減小中樞作用。,樟柳堿 氫溴酸山莨菪堿,二、合成抗膽堿藥,在合成抗膽堿藥分子設(shè)計(jì)時，有兩條原則

13、：（1） 分子中具有同乙酰膽堿相似的結(jié)構(gòu)部分，使它能與受體的活性部位相結(jié)合；（2） 分子中還應(yīng)具有較大的“阻斷基團(tuán)”，通常是環(huán)狀基團(tuán)，它能阻斷乙酰膽堿的作用?！阴Ｄ憠A受體拮抗劑。,1. 叔胺類,⑴ 二環(huán)丙醇胺類,為中樞性抗膽堿藥，用以抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用，改善因多巴胺含量減少而失調(diào)的狀態(tài)；用于治療帕金森癥引起的震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動功能障礙。,,叔胺類多為二環(huán)烷基乙酸和二環(huán)烷基羥乙酸酯及γ-環(huán)烷基丙醇胺類。,季銨鹽類因不易通過血腦

14、屏障，很少發(fā)生中樞作用。,目前臨床上應(yīng)用的合成M-膽堿受體拮抗劑分為：季銨鹽和叔胺二大類。,鹽酸苯海索：,本品能阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的M-膽堿受體，外周作用較弱。臨床用于治療震顫麻痹和震顫麻痹綜合癥，也可用于斜頸、顏面痙攣等。,1. 叔胺類,⑴ 二環(huán)丙醇胺類,為中樞性抗膽堿藥，用以抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用，改善因多巴胺含量減少而失調(diào)的狀態(tài)；用于治療帕金森癥引起的震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動功能障礙。,⑵ 取代苯乙酸酯類,鹽酸貝那替秦

15、 甲溴貝那替秦,哌侖西平 丙咪嗪,2. 季銨類,季銨類藥物不易透過血-腦屏障，很少發(fā)生中樞作用。,⑴ 格隆溴銨：,節(jié)后抗膽堿藥，抑制胃酸分泌的作用顯著，而對胃腸道解痙作用不明顯。,⑵ 溴化丙胺太林：,本品對胃腸道具有選擇性，抑制胃腸道平滑肌的作用較強(qiáng)、且較持久，很少發(fā)生中樞作用。,三、M膽堿受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,乙酰膽堿、阿

16、托品及M膽堿受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu),構(gòu)效關(guān)系：1. R1和R2必須是飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)，但環(huán)太大會增加立體位阻，妨礙與M受體的結(jié)合而降低活性。2. R3可以是-H、-OH、-CH2OH或-CONH2。3. X部分可以無，此時為二環(huán)丙醇胺類；也可以是酯鍵結(jié)構(gòu)，為取代苯乙酸酯類。4. 氮原子可以為叔胺，也可以為季銨，后者活性更大。質(zhì)子化的叔胺或季銨可以與M受體的負(fù)離子結(jié)合部位結(jié)合。5. 一般碳鏈長度為n=2～4，但n=2時活性

17、最大。,合成M膽堿受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特征為分子具有含氮正離子基團(tuán)，與M受體負(fù)離子結(jié)合部位作用；同時還具有較大的阻斷基團(tuán)（環(huán)狀基團(tuán)），與M受體上相應(yīng)的親脂性結(jié)合部位作用；正電基團(tuán)和阻斷基團(tuán)借連接鏈以合適的間距相連；環(huán)狀基團(tuán)附近的羥基可增加與受體的作用力。M膽堿受體拮抗劑與乙酰膽堿競爭共同的M膽堿受體，拮抗劑通過以上作用力與受體結(jié)合，競爭性地阻斷了乙酰膽堿與受體的結(jié)合而呈現(xiàn)抗膽堿作用。,四、N膽堿受體拮抗劑,根據(jù)對N膽堿受體亞型的選擇性不同，

18、N膽堿受體拮抗劑分為N1受體拮抗劑和N2受體拮抗劑。,1. N1受體拮抗劑,又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，在交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)能選擇性占據(jù)N1受體控制的離子通道，或與N1受體結(jié)合，穩(wěn)定突觸后膜，阻礙遞質(zhì)乙酰膽堿與受體結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，導(dǎo)致血管舒張，血壓降低。這類藥物臨床主要用于高血壓危象的治療。,美卡拉明 六甲溴銨,2. N2受體拮抗劑,又稱神經(jīng)肌肉阻斷劑。臨床上作為肌松藥用于全麻輔助

19、藥，又稱骨骼肌松弛藥，簡稱肌松藥。骨骼肌松弛藥又分為非去極化型骨骼肌松弛藥和去極化型骨骼肌松弛藥。,非去極化型骨骼肌松弛藥又稱競爭型肌松藥，包括： 芐基異喹啉類藥物：如右旋氯筒箭毒堿、氯二甲箭毒堿、粉防己堿、粉肌松、錫生堿、傣肌松等。 氨基甾體類藥物：如泮庫溴銨、哌庫溴銨、維庫溴銨、羅庫溴銨、瑞庫溴銨等。 其它類型：戈拉碘銨、肌安松。 去極化型骨骼肌松弛藥如氯琥珀膽堿、溴己氨膽堿等。,——習(xí)題——1. 擬膽堿