依托考昔的治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效與安全性評價

1、依托考昔治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效與安全性評價,1,EMEAUnited Kingdom*4/02Sweden9/02Bahrain/Kuwait/UAE11/02Ireland 11/02Finland 2/03Cyprus3/03Norway4/03Denmark5/03Netherlands5/03Qatar6/03Gibraltar8/03Malta8/03Iceland9/03

2、Luxembourg12/03Saudi Arabia1/04Belgium1/04Italy*3/04Portugal4/04Israel9/04Germany*9/04Estonia9/04Greece1/05Jordan1/05Spain*1/05Slovakia1/05Romania8/05Lithuania8/05Latvia9/05Oman1/06Morocc

3、o1/06 Libya3/06South Africa10/07Hungary01/08,依托考昔（安康信在全球73個國家上市）,Latin AmericaMexico*1/02Peru3/02Brazil4/02Ecuador7/02Costa Rica7/02Bahamas8/02Barbados8/02Bermuda 8/02El Salvador9/02Honduras10

4、/02Nicaragua10/02Curacao12/02Aruba3/03 Panama3/03Cayman Islands3/03Argentina4/03Guatemala6/03Dominican Rep9/03Uruguay11/03Trinidad2/04Jamaica3/04Colombia08/07,Asia PacificSingapore10/02New Zea

5、land 11/02Philippines2/03Hong Kong8/03Malaysia10/03Thailand11/03Indonesia9/05Taiwan1/07China04/08,,2,適應(yīng)癥,其他國家已經(jīng)獲得的適應(yīng)癥：,骨關(guān)節(jié)炎（OA）慢性腰背痛類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎原發(fā)性痛經(jīng)的急性疼痛強直性脊柱炎急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,目前中國已經(jīng)獲得的適應(yīng)癥：,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

6、骨關(guān)節(jié)炎,,3,選擇性COX-2抑制劑-依托考昔,源自 Friesen RW. Bioorg Med Chem Lett. 1998;8:2777–2782; Penning TD. J Med Chem. 1997;40:1347–1365; Riendeau D. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:558–566.,,,,,,Cl,SO2CH3,CH3,,,,,,,,,,,,,N,N,活性成分：5-氯-

7、6-甲基-3-(4-甲基磺酰苯基)-2,3’-聯(lián)吡啶。,依托考昔獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu),,口服24分鐘起效1小時達血藥濃度高峰生物利用度近100%半衰期約為22小時,依托考昔藥動力學(xué)與高效性,,,,依托考昔 濃度， ng/mL,時間，小時,0,12,24,36,48,0,500,1500,2000,60 毫克120 毫克(n=12),,,,,,,,,,t1/2 = 半衰期*為確保健康的單次口服劑量源自 Agrawal NGB

8、, et al. J Clin Pharmacol. 2003;43:268–276.,1000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,試驗篩選,源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496–507.,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔 30 mg vs 塞來昔布 (3期臨床研究): 研究設(shè)計,依托考昔 30 mg ，每日一次,塞

9、來昔布 200 mg ，每日一次,,第1部分,,12 周,,,,14 周,第2部分,,,,,安慰劑,安慰劑,Slide II.6,a≤325 mg/day.ARA=美國風(fēng)濕協(xié)會; COX=環(huán)氧化酶.源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496–507.,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔30 mg vs 塞來昔布(3期臨床研究): 患者特征,,研究 1 研究

10、2 依托考昔 30 mg塞來昔布200 mg安慰劑 依托考昔30 mg 塞來昔布 200 mg 安慰劑(n=231)(n=241)(n=127) (n=244) (n=247)(n=117),女性%66.2 69.7 65.4 69.7 61.9 65.0平均年齡 62.1 62.5 62.8 61.9 62.2 60.9種族, %亞洲0.4 0.4 0.8 1.2

11、0.8 0.9黑種人 6.5 10.8 10.2 7.4 5.7 7.7西班牙人 1.7 2.1 3.1 3.7 4.0 3.4白種人 90.9 86.3 85.0 87.3 88.7 86.3其他 0.4 0.4 0.8 0.4 0.8 1.7研究前用藥, %對乙酰氨基酚 11.7 19.5 19.7 12.7 13.4 12.8NSAID

12、/COX-2抑制劑88.3 80.5 80.3 87.3 86.6 87.2ARA 分級, % I級 18.2 18.7 16.5 20.1 21.9 18.8 II級 56.7 60.2 63.0 51.6 52.6 58.1 III級 25.1 21.2 20.5 28.3 25.5 23.1合并低劑量阿司匹林, %26.8 25.7 30.7

13、 32.4 29.6 34.2主要累及關(guān)節(jié), %膝關(guān)節(jié)80.1 80.1 81.9 74.6 77.7 83.8髖關(guān)節(jié)19.9 19.9 18.1 25.4 22.3 16.2,,,,,Slide II.7,a 0-100mmVAS（0=無痛至100=極痛）疼痛評分自基線的變化(最小二乘法） LS=最小二乘法; SE=標準差; NS=沒有顯著差異.源自 Bingham CO III, et a

14、l. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496–507.,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔30 mg vs 塞來昔布(3期臨床研究): WOMAC 疼痛評分a,,LS Mean Change ±SE, mm,S,,隨機后周數(shù),–30,–20,–10,0,,,,,–5,,–15,,–25,,–35,,R,,2,,4,,8,,12,,16,,26,,時間-加權(quán)平均數(shù)12周,,,,,,,,,,,研究 1,依

15、托考昔有效緩解疼痛,S,,–30,–20,–10,0,,,,,–5,,–15,,–25,,–35,,R,,2,,4,,8,,12,,16,,26,,,,,研究 2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,隨機后周數(shù),,,時間-加權(quán)平均數(shù)26 周,,,P<0.001 活性藥物 vs 安慰劑,P=NS 活性藥物組間,P<0.001 活性藥物 vs 安慰劑,P=NS 活性

16、藥物組間,時間-加權(quán)平均數(shù)12周,時間-加權(quán)平均數(shù)26 周,Slide II.8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,a 0-100mmVAS（0=無困難至100=非常困難）軀體功能評分自基線的變化(最小二乘法）源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496–507.,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔30 mg vs 塞來昔布(3

17、期臨床研究): WOMAC 軀體功能評分,,LS Mean Change ±SE, mm,S,,–30,–20,–10,0,,,,,–5,,–15,,–25,,–35,,R,,2,,4,,8,,12,,16,,26,,,,依托考昔增強軀體功能,S,,–30,–20,–10,0,,,,,–5,,–15,,–25,,–35,,R,,2,,4,,8,,12,,16,,26,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,隨

18、機后周數(shù),隨機后周數(shù),,,研究1,研究 2,P<0.001 活性藥物 vs 安慰劑o,P=NS 活性藥物組間,P<0.001 活性藥物 vs 安慰劑,P=NS 活性藥物組間,時間-加權(quán)平均數(shù)12周,時間-加權(quán)平均數(shù)26周,時間-加權(quán)平均數(shù)12周,時間-加權(quán)平均數(shù)26周,Slide II.9,a 0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）病人對疾病狀態(tài)的總體評價評分自基線的變化(最小二乘法）源自 Bi

19、ngham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496–507.,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔30 mg vs 塞來昔布(3期臨床研究):患者對疾病狀況的總體評價,,LS Mean Change ±SE, mm,S,,–40,R,,2,,4,,8,,12,,16,,26,,,,依托考昔改善疾病狀況,S,,–40,R,,2,,4,,8,,12,,16,,26,,,,,加重,緩

20、解,隨機后周數(shù),隨機后周數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–30,–20,–10,0,,,,,,–5,,–15,,–25,,–35,,–30,–20,–10,0,,,,,,–5,,–15,,–25,,–35,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,研究1,研究 2,P<0.001 活性藥物 vs 安慰劑,P=NS 活性藥物組間,P<0.001 活性藥物 vs 安慰劑,P=NS 活性藥物組間,時間-加權(quán)平均數(shù)12周,時間-加權(quán)平均數(shù)26周,時間-加權(quán)平均數(shù)26周,時間-加權(quán)平均數(shù)12周,Slide I

22、I.10,研究前NSAID洗脫,源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725–736.,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔對比雙氯芬酸 (Ⅳ期)研究設(shè)計,依托考昔60mg, qd(n=256),雙氯芬酸50mg,tid (n=260),R,4,2,6,,治療周數(shù),S,,*第1和2天早晨服藥后約4小時；*對6周也進行評價源自Zacher J, et al. Curr Med Res Opin

23、. 2003;19:725–736.,主要終點WOMAC 疼痛分標度次級終點WOMAC 僵硬分標度WOMAC 生理功能分標度早期評價的探索性終點aPGARTb在平坦表面行走的疼痛WOMAC,?,?,?,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔對比雙氯芬酸 (Ⅳ期)研究終點,,疼痛程度相對于基線的平均變化， mm,2,4,6,S,,,,,,,,較多疼痛,較少疼痛,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,R,,,,,,NSAID洗脫期,隨

24、機選擇后周數(shù),,,–40,–30,–20,–10,0,,,,,,–5,,–15,,–25,,–35,,,,,,,,*0至100-mm VAS (0 = 無疼痛至100 = 極度疼痛)源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725–736.,,,依托考昔60mg,qd (n=253)雙氯芬酸50mg,tid (n=258),,,,,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔對比雙氯芬酸 (Ⅳ期)WOM

25、AC疼痛分量表,,,僵硬程度相對于基準的平均變化， mm,,,,,較多僵硬,較少僵硬,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,S,,,R,,NSAID洗脫期,隨機選擇后周數(shù),,,,,,,,,,*0至100-mm VAS (0 = 無僵硬至100 = 極度僵硬)源自Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725–736.,,,,,,,,,依托考昔60mg,qd (n=253)

26、雙氯芬酸50mg,tid (n=258),WOMAC僵硬分標度*,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔對比雙氯芬酸 (Ⅳ期),,,,,,,,生理功能相對基線的平均變化， mm,,,,,,,較少改善,較多改善,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–40,–30,–20,–10,0,,,,,–5,,–15,,–25,,–35,,2,4,S,,,R,NSAID洗脫期,隨機選擇后周數(shù),,,,6,,,,,,,,,,,*0至100-mm

27、 VAS (0 =無困難至100 = 極度困難)源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725–736.,依托考昔60mg,qd (n=253)雙氯芬酸50mg,tid (n=258),骨關(guān)節(jié)炎依托考昔對比雙氯芬酸 (Ⅳ期),WOMAC生理功能分標度,,最小二乘法計算的平均變化,–40,–30,–20,0,第1天,,,,,,,,,依托考昔 60 毫克(n=177),雙氯芬

28、酸 50 毫克b(n=196),,,–23.4,–23.3,–10,,較多疼痛,第2天,,,–32.2,–32.0,依托考昔 60 毫克(n=186),雙氯芬酸 50 毫克b(n=199),(首次劑量后[早晨] 4小時 ± 15 分鐘),,a0- to 100-mm VAS (0 = no 疼痛 to 100 = extreme 疼痛); bInitial doseAdapted from Zacher J,

29、et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725–736.,較少疼痛,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔對比雙氯芬酸 (Ⅳ期),WOMAC在平坦表面行走的疼痛,患者, %,依托考昔較雙氯芬酸治療好評的比例更高,*0至4分李克特計量法(0 = 很好至4 = 無); *首次劑量后（早晨）4小時 ± 15分鐘; *依托考昔60毫克P=0.007 與雙氯芬酸50 毫克對比好或很好地反映；*首次劑量源自Zacher J,

30、 et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725–736.,c,,骨關(guān)節(jié)炎依托考昔對比雙氯芬酸 (Ⅳ期),4小時的PGART (第1天),現(xiàn)實生活中依托考昔治療骨關(guān)節(jié)炎研究結(jié)果,研究結(jié)果,18,主要目的,論證依托考昔對骨關(guān)節(jié)炎患者在標準治療（非甾體類抗炎藥、環(huán)氧化酶-2抑制劑、對乙酰氨基酚等）后疼痛控制不良者的療效,,,評估藥物治療4周后達到臨床顯著緩解（VAS疼痛減分≥30%）患者的比例,19,次要目的

31、,評估下列參數(shù)的變化,1. 疼痛強度,3. 患者滿意度,2. 疼痛干擾度,,,,采用IGART評估對治療的反應(yīng),( IGART—研究者對治療反應(yīng)的大體評定),收集疾病負擔(dān)數(shù)據(jù),20,研究設(shè)計,骨關(guān)節(jié)炎患者的開放性、單臂、前瞻性觀察研究,,現(xiàn)有治療不滿意,依托考昔 60 mg，每日1次,篩查,4,治療周數(shù),- 4,,,多中心來自16個研究點的500例患者2007.12 ~ 2008.11,,,有效性,生活質(zhì)量,,,- 入組前4周的大部

32、分時間內(nèi)，患者必須應(yīng)用非選擇性非甾體類抗炎藥物、環(huán)氧化酶-2抑制劑或阿片樣物質(zhì)- 患者(因胃腸道不良事件)對當(dāng)前治療不耐受，或反應(yīng)不佳 - 0-100mm 疼痛量表 VAS≥ 40 mm,納入標準 :,,21,評估工具,醫(yī)生方面- IGART :研究者對治療反應(yīng)的大體評定,,,患者方面- WOMAC 問卷 : Western Ontario大學(xué)和McMaster大學(xué)關(guān)節(jié)炎量表- BPI : 簡明疼痛調(diào)查表 - TSQM :

33、藥物治療滿意度問卷 - SF-36 健康評估問卷 : 36項簡明問卷- EQ-5D : EuroQol 五維調(diào)查問卷,22,納入研究的患者,(n=500),排除 (n=81),納入基線分析 (N=500),納入4周分析,WOMAC / BPI (N=419),TSQM (N=418),IGART (N=430),EQVAS / EQ5D (N=420),SF36 (N=418),患者分布,因無效終止治療 (N=10, 12.3%

34、)因不良反應(yīng)終止治療 (N=15, 18.5%)失訪 (N=19, 23.5%)撤銷知情同意 (N=37, 45.7%) -超越研究階段窗外 (n=8) -拒絕完成問卷/ (N=7)-因家屬有顧慮 (N=8)-因其他疾病 (N=4)-去外院就診 (N=3)-太遠或不方便 (N=5)-停用研究藥物而服用非研究藥物 (N=2),23,診斷,,- 膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎 93%,24,合并癥,,,- 入組研究的真

35、實生活患者包括 : 39% 的高血壓和11% 的糖尿病,25,基線時的疼痛治療方案,,,- 基線時最常用的治療方案 : 塞來昔布21% 和美洛昔康 16%,26,基線時患者感受到胃腸道輕度不適,,27,主要終點,80706050403020100,≥0% ≥30% ≥40% ≥50%,52%,43%,36%,70 %,緩解

36、患者%,N=274,N=204,N=167,N=140,依托考昔治療4周后VAS減分患者的百分比,研究者評估疼痛 VAS ≥ 40 mm的患者,依托考昔治療4周后 :- 70% 的患者感到疼痛緩解- 52% 的患者感到疼痛減輕超過30%(顯著改善),28,亞組分析,塞來昔布 (n=103),80706050403020100,≥0% ≥30% ≥40%

37、 ≥50%,VAS評分變化的%,48%,71%,38%,32%,問題1- 請根據(jù)WOMAC疼痛 VAS 量表，評定過去48小時期間, 在平面上行走時感到的疼痛程度: 0=無疼痛，100=劇烈疼痛,研究者評估疼痛 VAS ≥ 40 mm的患者,塞來昔布轉(zhuǎn)換依托考昔治療4周后:- 71% 的患者感到疼痛緩解- 48%的患者感到疼痛減輕超過30%,依托考昔治療4周后VAS減分患者的百分比,29,亞組分析,美洛昔康 (n=82),8070

38、6050403020100,≥0% ≥30% ≥40% ≥50%,57%,VAS評分變化的%,68%,40%,35%,問題1- 請根據(jù)WOMAC疼痛 VAS 量表，評定過去48小時期間, 在平面上行走時感到的疼痛程度: 0=無疼痛，100=劇烈疼痛,研究者評估疼痛 VAS ≥ 40 mm的患者,美洛昔康轉(zhuǎn)換依托考昔治療4周后:- 68% 的患者感到疼痛緩解

39、- 57%的患者感到疼痛減輕超過30%,依托考昔治療4周后VAS減分患者的百分比,30,9080706050403020100,66%,54%,45%,83%,基線時中重度疼痛患者的亞組分析,N=176,N=140,N=113,N=94,≥0% ≥30% ≥40% ≥50%,VAS評分變化的%,WOMAC疼痛VAS 患者自

40、評分≧ 40mm,N=211,VAS ≧ 40mm患者依托考昔治療4周后：- 83% 的患者感到疼痛緩解- 66%的患者感到疼痛減輕超過30%,問題1- 請根據(jù)WOMAC疼痛 VAS 量表，評定過去48小時期間, 在平面上行走時感到的疼痛程度: 0=無疼痛，100=劇烈疼痛,依托考昔治療4周后VAS減分患者的百分比,31,BPI 疼痛評分,86420,最嚴重疼痛　　最輕微疼痛　 平均疼痛　　 目前疼

41、痛,6.4,4.9＊,3.2,2.5＊,4.4,3.1＊,4.9,3.8＊,基線 (n=500)4周時 (n=419)* P<0.0001,%,疼痛嚴重程度 (0=無疼痛，10=劇烈疼痛),Wilcoxon 符號等級檢驗 * P<0.0001,- 依托考昔治療4周后，BPI 疼痛嚴重程度評分均顯著改善,32,BPI 疼痛評分,54.543.532.521.510.50,一般活動,2.9,2.1＊

42、,評分,3.2,2.2＊,4.3,2.9＊,4.2,2.5,1.9＊,3.3,2.3＊,2.1＊,3.0,2.9＊,基線4周時,0=無干擾，10=完全干擾,心情,行走,正常工作,與他人關(guān)系,睡眠,享受生活,Wilcoxon 符號等級檢驗 * P<0.0001,- 依托考昔治療4周后，BPI 疼痛干擾評分均顯著改善,33,BPI-疼痛緩解,48.0047.0046.0045.0044.0043.0042.004

43、1.0040.0039.0038.000.00,%,基線 4周時,40.7%,46.9%*,基線 (n=491)4周時 (n=416),Wilcoxon 符號等級檢驗 * P<0.05,0=無緩解，10=完全緩解,- 依托考昔治療4周后，BPI 疼痛緩解評分均顯著改善,34,藥物治療滿意度問卷 (TSQM),80706050403020100,基線4周時,52,56*,療效

44、,57,56(NS),68,69*,44,46(NS),Wilcoxon 符號等級檢驗 * P<0.05, NS: 無統(tǒng)計學(xué)顯著差異,0 =完全不滿意，100= 完全滿意,- 依托考昔治療4周后，療效和便利性顯著改善,副作用,總體滿意度,便利性,35,SF-36,Wilcoxon 符號等級檢驗,軀體功能,因軀體…角色限制,身體疼痛,一般健康狀況,活力,社會功能,因軀體…角色限制,精神健康狀態(tài),90807060504

45、03020100,45,51＊,24,43＊,52,64＊,53,56,58＊,69,78＊,57＊,41.3,55＊,66＊,61.7,基線4周時,32%,- 依托考昔治療4周后，SF-36的8個領(lǐng)域獲得顯著改善,36,研究者對治療反應(yīng)的大體評定(IGART),,,70.00%60.00%50.00%40.00%30.00%20.00%10.00%0.00%,4.4%,無效 很差 中等

46、 良好 優(yōu)秀,基線 (n=500)4周時 (n=430)* P<0.05,5.8%,57.6%,16.1%,36.4%,35.4%,1.6%,36.7%,6.1%,趨勢檢驗- Mantel-Maenszel 檢驗,,- 依托考昔治療4周后，IGART良好至優(yōu)秀的患者百分比由2%增加到43%,37,不良事件,(發(fā)生率≧1.0%),38,結(jié) 論,39,,胃腸道及心血管安全性,非選擇性 NSA

47、IDs 和胃腸道副反應(yīng),因為上消化道出血或穿孔的入院發(fā)生率（加拿大）,年齡組 (歲數(shù)),未使用男性未使用女性正在使用男性正在使用女性,使用NSAID,,醫(yī)院發(fā)生/1000患者年,,,,,,,,,,,,,NSAIDs = 非選擇性抗炎性藥物; PUBs = 齒孔，潰瘍，出血*OA,RA和慢性腰痛的10個臨床試驗的聯(lián)合分析; **萘普生1000 mg/天, 布洛芬2400 mg/天, 或雙氯芬酸150 mg/天摘自 Hunt RH

48、 et al Am J Gastroenterol 2003;98:1725–1733; Curtis S et al. Poster presented at EULAR, 2002.,累積發(fā)生率,天 (活性藥物治療期間),,0,90,180,270,360,540,0.02,0.04,0.06,0.00,依托考昔 ?60 mg (n=3142)非選擇性 NSAIDs ** (n=1828),,,,p<0.001,,,450

49、,,,,依托考昔組PUBs發(fā)生率顯著低于非選擇性NSAIDs,胃腸道耐受性:依托考昔對比非選擇性NSAIDs的內(nèi)窺鏡檢查,MEDAL 項目原理和目標,原理為了確定選擇性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑依托考昔的心血管（CV）事件風(fēng)險在臨床上是否與傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥（NSAID）相似，開展了依托考昔相對于雙氯芬酸抗關(guān)節(jié)炎的國際長期（MEDAL）研究項目1 。目標比較OA(依托考昔60或90 mg每日一次*)或RA (依托考昔 90 mg

50、每日一次**)患者的依托考昔與雙氯芬酸150 mg的血栓形成事件發(fā)生率1 。,摘自 1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237–245.,,選擇性COX-2抑制劑迄今為止研究時間最長的對照臨床研究（最長治療約42個月）約13,000名患者將接受 ≥18個月的治療。約10,000 名患者將接受≥24 個月的治療參加病人數(shù)最多- 34,701 名患者隨機選擇治療方法—24,915名OA

51、患者，9786名RA患者第一個將心血管疾病作為主要終點研究嚴格按照科學(xué)方法模擬“真實世界”條件的設(shè)計有些血管疾病風(fēng)險的患者，包括有心血管病史的患者根據(jù)現(xiàn)行治療指南，允許使用低劑量乙酰水楊酸防治心血管疾病,源自 Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237–245.,MEDAL 臨床研究依托考昔的心血管安全性研究,MEDAL 項目研究設(shè)計 (EDGE, EDGE II, and MEDA

52、L 研究),EDGE = 依托考昔 vs 雙氯芬酸鈉 胃腸道 耐受性和療效; GI = 胃腸道; CV = 心血管; OA = 骨關(guān)節(jié)炎; RA = 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎*在MEDAL研究中, 第1個 4000 OA患者隨機分為依托考昔 90 mg每天1次 或雙氯芬酸 75 mg 每天2次.其它OA患者隨機分為依托考昔 60 mg每天1次 或雙氯芬酸 75 mg 每天2次摘自 Cannon CP et al. Am Heart J. 20

53、06;152:237–245.,,,,,,,,,,,,,MEDAL 項目主要終點確定的栓塞性CV事件的累積發(fā)生率 (PP),CV = 心血管; PP = 每治療方案; CI = 可信區(qū)間; HR = 風(fēng)險率摘自 Cannon CP et al. Lancet. 2006;368:1771–1781.,累積發(fā)生率, % (95% CI),月數(shù),0,6,42,24,依托考昔 60 and 90 mg pooled (320 個事件)

54、雙氯芬酸 150 mg (323 個事件),,,7,0,,,,,,,,,,,,,,,風(fēng)險患者 依托考昔 16,81913,35910,733827764274024805雙氯芬酸16,48312,80010,142790162133832815,,12,18,30,36,,,6,5,4,3,2,1,,,,,,依托考昔 vs 雙氯芬酸HR=0.95 (95% CI: 0.81, 1.11),P=0.496

55、,依托考昔和雙氯芬酸的血栓性心血管事件發(fā)生率相似,MEDAL項目被證實的上消化道 PUB (mITT),依托考昔60mg和90mg的胃腸道耐受性和安全性顯著優(yōu)于雙氯芬酸,摘自 Data on file, Merck Sharp & Dohme Limited.,,由于肝臟意外事件而退出MEDAL OA 60 mgMEDAL OA 90 mgMEDAL RA 90 mgEDGE I OA 90 mgEDGE

56、II RA 90 mg,,,,,,,–4,–2,0,2,4,6,,,,%事件的絕對差異 (95% CI),–6,由于臨床胃腸道意外事件而退出MEDAL OA 60 mgMEDAL OA 90 mgMEDAL RA 90 mgEDGE I OA 90 mgEDGE II RA 90 mg,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,依托考昔較低,雙氯芬酸較低,P<0.001P<0.001P<0.0

57、01P<0.001P<0.001 P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001,Cannon et al. Lancet. 2006; 368:1771-81.,依托考昔60mg和90mg與應(yīng)用雙氯芬酸相比，由于胃腸道和肝臟相關(guān)性不良事件導(dǎo)致的停藥率明顯較低,MEDAL 項目胃腸道和肝臟事件,總 結(jié),依托考昔是高選擇性COX-2抑制劑，有效緩解骨關(guān)節(jié)炎