彌漫性血管內凝血北京協(xié)和醫(yī)院血液科趙永強

1、彌散性血管內凝血北京協(xié)和醫(yī)院血液科趙永強,,凝血與纖溶,內源性凝血,外源性凝血,內皮損傷→膠原,TF,XII→XIIa,XI→XIa,IXa,,,IX,VII/TF,VIIa/TF,,,,,VIII→VIIIa,Xa,X,,,X,,Va←V,凝血酶原,凝血酶,,組織損傷,,纖維蛋白,纖維蛋白原,,XIII→XIIIa,交連的纖維蛋白,,纖溶酶原,纖溶酶,,,tPA,FDP,,,,,纖溶系統(tǒng),,,,,,彌散性血管內凝血(DIC)

2、不是一個獨立的疾病，而是繼發(fā)于不同病因的血栓-出血綜合征。 基本特征：病理性凝血酶和纖溶酶大量生成，導致廣泛微血栓形成、出血、微血管病性溶血及臟器功能不全。 重點：兩個酶及相關的兩個主要表現,病因和發(fā)病機制,病因和發(fā)病機制,病因和發(fā)病機制,病因和發(fā)病機制,DIC的常見病因及發(fā)病機制,內毒素、低血壓血管炎、燒傷等,內毒素、抗原抗體復合物,產科意外、外傷、手術、腫瘤、溶血、內皮細胞損傷,中性粒細胞黏附、活化,單核細

3、胞釋放IL-1、TNF,內皮細胞損傷,組織因子釋放,內源性凝血激活,外源性凝血激活,腫瘤、胰腺炎、蛇毒,因子X活化,凝血酶生成,纖溶酶生成,,血管內凝血,,,,,,,,纖溶亢進,釋放tPA,病理生理,無論何種病因引起的DIC，凝血酶和纖溶酶的過度生成為其共同特征。 病理性凝血酶的生成導致血管內廣泛凝血，隨之因血小板和凝血因子的大量消耗和繼發(fā)纖溶亢進，導致出血。 臨床上血栓形成或出血的程度取決于凝血酶和纖溶酶活性之間的

4、平衡和機體的代償狀況。,病因,病理性凝血酶生成,病理性纖溶酶生成,血管內廣泛凝血,消耗凝血因子,消耗血小板,降解纖維蛋白(原) 產生FDP,臟器功能不全,微血管病性溶血,出血,,,,,,,,,,臟器微血栓形成,病理生理,臨床表現,從DIC的病理生理可以看出，由于病理性凝血酶和纖溶酶的大量生成，DIC表現為廣泛微血栓的形成，因凝血因子、血小板大量消耗及纖溶亢進引起出血，血栓與出血等引起的臟器功能不全。,,微血栓形成

5、主要見于急性DIC的早期和慢性DIC； 表現缺乏特異性、急性DIC時持續(xù)時間短、易歸咎于原發(fā)病，故易被忽視； 常導致臟器功能不全。,出血 多為全身性、多部位出血，可為自發(fā)性； 常無法用原發(fā)病解釋； 最常見部位：皮膚、粘膜。穿刺部位和手術創(chuàng)口持續(xù)滲血常令人想到DIC； 深組織出血：嘔血、便血、咯血、血尿、陰道出血等； 最嚴重出血：顱內出血，常在短時間內危及生命。,臟器

6、功能不全 微血栓形成（而非出血）是引起組織缺氧及臟器功能不全更為常見的原因。臟器功能不全的發(fā)生率依次為：皮膚、肺、腎、垂體、肝、腎上腺、心臟、腦。 皮膚和粘膜：表現為血栓性壞死； 肺：呼吸困難、低氧血癥、ARDS； 腎：蛋白尿、少尿，重則尿閉及腎衰； 肝：黃疸和肝功能損害； 腎上腺：可致休克，尤其多見于暴發(fā)流腦； 腦：神志不清

7、、昏迷。,,微血管病性溶血 由于微血管內廣泛血栓形成，紅細胞在通過時因受到擠壓而發(fā)生變形、破碎，最終在流經脾臟時被清除。嚴重溶血可導致貧血，稱為微血管病性溶血性貧血。,DIC的一般表現 可出現發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、酸中毒、休克等。DIC原發(fā)病的表現 有時可與DIC的癥狀和體征相混淆。故對易引起DIC的疾病應強調常規(guī)進行DIC的監(jiān)測。,臨床分型,根據起病的緩急和臨床表現，臨床上一般將DIC分為兩型：

8、 急性DIC 慢性DIC,,急性DIC 起病較急，可在數小時至1~2天內發(fā)??； 多見于嚴重感染、羊水栓塞、胎盤早剝、溶血性輸血反應和嚴重創(chuàng)傷或大手術； 病情兇險，常快速進展到消耗性低凝期和纖溶亢進期，多有廣泛和嚴重的出血，伴短暫或持續(xù)血壓下降，死亡率較高。,,慢性DIC 起病較慢，可于數天甚至數周后發(fā)病； 多見于腫瘤、死胎滯留等； 臨床上以血栓栓塞為多見，早期較少有出血表現。

9、,臨床分期,根據病理生理改變， 急性DIC一般分為三期：高凝期、消耗性低凝期、纖溶亢進期。 主要取決于凝血酶和纖溶酶活性之間的平衡以及機體的代償情況。 臨床上難以將此三期截然分開。,,高凝期特點 慢性DIC(持續(xù)時間較久)或急性DIC早期(持續(xù)時間短暫)； 血栓為主要表現：凝血因子相繼活化，凝血酶大量形成，致彌散性血管內微血栓形成，受累臟器功能障礙； 一般無出血：機體尚能代

10、償，血小板和凝血因子水平基本正常，甚至高于正常水平。,,消耗性低凝期特點 見于急性DIC，或慢性DIC病情變化時； 出血為主要表現：血小板和凝血因子的消耗失代償，血小板明顯降低及多種凝血因子缺乏。,,纖溶亢進期特點 主要見于急性DIC后期； 出血為主要表現：血小板和凝血因子進一步消耗，血小板嚴重降低、各種凝血因子嚴重缺乏。纖溶酶降解纖維蛋白（原）產生干擾止血功能的FDP，纖

11、溶酶還降解因子V、VIII等凝血因子。,實驗室檢查,病因,凝血酶活化,纖溶酶活化,凝血酶原,凝血酶,纖溶酶,纖溶酶原,,AT↓、TAT↑,因子II ↓,F1+2,F1+2 ↑,纖維蛋白原,纖維蛋白,優(yōu)球蛋白溶解時間↓PIC ↑,纖溶酶原↓,FDP,,D-二聚體,,D-二聚體↑,Fig,纖維蛋白單體,肽A、肽B,肽A、肽B↑,單體復合物,纖維蛋白,,微血栓形成,干擾纖維蛋白單體聚合、抑制血小板功能,消耗凝血因子、血小板,出血,,,

12、FDP↑,3P(+),aPTT、PT↑,Plt↓Fig、V、VIII等↓,,纖維蛋白單體↑,,PT：急性DIC 60%以上者延長； aPTT：比PT更為敏感； 纖維蛋白原：急性DIC時低于150mg/dl者占70%。但纖維蛋白原正常不能輕易排除DIC診斷。若從高水平驟降至正常低值對診斷有幫助。相反，水平極低也非DIC特有，如肝病晚期可出現。 血小板：急性DIC時90%以上降低。短時間內進行性降低而無其它原因應高

13、度懷疑DIC。,反映凝血酶生成的試驗凝血酶原碎片1+2(F1+2)纖維蛋白肽A(FPA)纖維蛋白單體(FM)抗凝血酶-III(AT-III)含量及活性凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT) 3P試驗,反映纖溶酶生成的試驗纖溶酶原含量及活性優(yōu)球蛋白溶解時間FDP纖溶酶-?2抗纖溶酶復合物(PIC),即反映凝血酶生成又反映纖溶酶生成的試驗D-二聚體測定,3P試驗 纖維蛋白單體(FM)與FDP形成的可溶性復合物。在體外，魚精

14、蛋白使復合物中的FM游離，然后又自行聚合成肉眼可見的纖維狀、絮狀或凍膠狀沉淀物。 間接測定血漿中可溶性纖維蛋白單體復合物，間接反映凝血酶的生成。 有假陽性，如各種外傷、大手術時。 DIC晚期纖維蛋白原極度減少時因幾乎沒有纖維蛋白單體的進一步生成，可出現陰性反應。,FDP 是纖溶酶降解纖維蛋白和/或纖維蛋白原的產物，FDP升高提示纖溶酶的生成。但其它血栓性疾病，如深靜脈血栓等也可出現升高。

15、,D-二聚體 凝血酶裂解纖維蛋白原產生纖維蛋白，纖溶酶降解交聯的纖維蛋白產生D-二聚體，故D-二聚體即反映凝血酶生成也反映纖溶酶生成。與FDP相同，其它血栓性疾病也可能出現D-二聚體陽性。D-二聚體是交聯的纖維蛋白的降解產物，故有助于鑒別原發(fā)性纖溶亢進和DIC的繼發(fā)性纖溶亢進，前者D-二聚體陰性。,診 斷,DIC的診斷缺乏國際上統(tǒng)一的診斷標準，但一般認為診斷DIC必須具備以下三方面條件： 有引起DIC的原發(fā)病因；

16、 符合DIC的臨床表現； 有實驗室診斷依據。,2012年DIC診斷中國專家共識(中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組),臨床表現1、存在易引起DIC的基礎疾病。 2、有下列兩項以上臨床表現： ① 多發(fā)性出血傾向。 ② 不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。 ③ 多發(fā)性微血管栓塞的癥狀和體征。 ④ 抗凝治療有效。,實驗室檢查 同時有下列三項以上異常：

17、 ① 血小板計數低于100?109/L或呈進行性下降。 ② 血漿纖維蛋白原含量20mg/L，或D-二聚體水平升高(陽性)，或 3P試驗陽性，。 ④ PT縮短或延長3秒以上，或呈動態(tài)變化，或APTT縮短或延長10秒以上。 ⑤ 疑難或其他特殊患者，可考慮行抗凝血酶、因子VIII:C及凝血、纖溶、血小板活化分于標記物測定。,,2001年國際血栓與止血學會 (ISTH)DIC診斷評分系

18、統(tǒng)1. 危險評估 患者是否存在已知可致DIC的基礎病變。如果存在，繼續(xù)以下步驟。2. 常規(guī)出凝血試驗 血小板計數、PT、纖維蛋白原、可溶性纖維蛋白單體或FDP。3. 對出凝血試驗結果進行評分 血小板計數：>100×109/L，0分；3秒但6秒，2分。 纖維蛋白原水平：>1.0 g/L，0分；<1.0 g/L，1分。4. 累計評分及判斷結果 評分≥5，符合DIC，每天

19、重復評分； 評分<5，提示目前無明確DIC，1~2天后重復評分。,鑒別診斷,1. 與原發(fā)性纖溶亢進的鑒別,二、與血栓性血小板減少性紫癜鑒別,治 療,1、積極治療或去除引起DIC的原發(fā)病因 首要治療措施。?？裳杆俳K止或減弱血管內凝血，也可使抗凝等治療易于奏效。 感染性休克合并DIC單憑抗凝無效。 有些情況下單憑治療原發(fā)病(如胎盤早剝時結束分娩、死胎滯留時取出死胎組織)便

20、可終止DIC的進展。,2. 補充凝血因子和血小板 理論上講對進展中的DIC如同火上澆油，加重血管內凝血，但實際并非如此。 補充凝血因子和血小板 (尤其是與肝素合用) 是安全的，有助于凝血與抗凝血平衡的恢復。 適用于：急性DIC消耗性低凝期和纖溶亢進期。,血小板懸液：輸注后爭取使血小板維持在50?109/L以上。 新鮮血漿或新鮮冰凍血漿(FFP)：不但可補充各種凝血因子，而且

21、還可補充AT-III等天然抗凝物，還有擴充血容量的作用。,纖維蛋白原：每1~1.5g約使其濃度升高0.5g/L。一般應使之維持在2g/L以上。 凝血酶原復合物：含因子II、VII、IX、X，市售凝血酶原復合物1單位含1毫升血漿中上述凝血因子。由于凝血酶原復合物中部分凝血因子已活化，一般不主張用于DIC。若用輸注時不宜過快。,3、抗凝治療，阻斷血管內凝血的病理過程 目前廣泛應用的仍為肝素。

22、對急性DIC時是否應用肝素一直有不同看法。有學者認為治療DIC主要靠去除和治療原發(fā)病因并積極補充凝血因子和血小板，不一定使用肝素。,肝素抗凝的時機： ⑴ 急性DIC高凝期伴明顯血栓形成; ⑵ 消耗性低凝期應慎用肝素，但如果經積極治療原發(fā)病和給予補充治療出血仍不能控制，而且DIC的原發(fā)病因持續(xù)存在，應加用肝素，以阻斷仍未終止的血管內凝血過程。 (3)纖溶亢進期一般不單用肝素。,AT-III：

23、人體內的天然抗凝蛋白，DIC時，尤其是敗血癥所致DIC時明顯減少。AT-III合用肝素與單用肝素相比可較快糾正DIC的凝血異常并降低死亡率。 活化的蛋白C：也是人體內的天然抗凝蛋白，臨床試驗證實能降低嚴重全身感染合并DIC的死亡率。 但國內尚無這兩種抗凝蛋白上市。,4、纖溶抑制劑 只適用于纖溶亢進期。對于進展中的DIC，即血管內凝血過程仍未終止者應慎用。 有肉眼血