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1、胰腺癌診斷中生物標(biāo)志物研究的進(jìn)展,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)科 王繼貴,胰腺癌（pancreatic cancer，PC）,PC約90%為胰導(dǎo)管腺癌（PDAC）進(jìn)展迅速，死亡率高，在癌中排第四位最致命的癌癥之一，5年生存率<5%診斷：CT、內(nèi)窺鏡超聲（EUS）治療：唯一的手術(shù)治療，僅20%生物標(biāo)志物，可早期診斷,2,1. 組織中的生物標(biāo)志物,PC的癌前病變：上皮內(nèi)腫瘤形成（PanIN）導(dǎo)管內(nèi)乳突狀黏液腫瘤（IPMN

2、）黏液囊性腫瘤（MCN）PanIN又可分為三個(gè)亞型：PanIN-1A（扁平的）PanIN-2（乳突發(fā)育有改變）PanIN-3（原位癌）,3,1.1 KRAS基因突變,PDAC早期可檢出30%進(jìn)展性PDAC時(shí)可檢出100%慢性胰腺炎及結(jié)腸癌中也可有少數(shù)陽性PanIN-1，PanIN-2和PanIN-3損害出現(xiàn)這種突變者分別為36%，44%和87%需要用胰腺組織和胰液作標(biāo)本，用途有限,4,1.2 P16INK4A腫瘤抑制

3、基因功能喪失,由于突變、缺失或啟動(dòng)子發(fā)生超甲基化所致這個(gè)基因功能喪失導(dǎo)致細(xì)胞增殖率增加這種突變?cè)谕砥赑DAC時(shí)可檢出80~95%用EUS指導(dǎo)作細(xì)針穿刺采得標(biāo)本聯(lián)合測(cè)定KRAS、P16和SMAD4基因，作為PC的過篩手段,5,1.3 P53腫瘤抑制基因,這種基因可降低腫瘤的生長(zhǎng)率和抑制腫瘤的形成P53基因缺失或突變失活致PC形成P53失活，PDAC時(shí)可達(dá)50~75%PC時(shí)P53突變出現(xiàn)較晚，可用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng),6,1.4 SM

4、AD4失活,在腫瘤發(fā)生中，SMAD4介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的信號(hào)發(fā)送SMAD4的喪失，啟動(dòng)皮膚和上消化道及胃癌的發(fā)生PDAC時(shí)，SMAD4的失活可達(dá)55%PC手術(shù)的病人，SMAD失活同不良預(yù)后有關(guān),7,2. 體液中的生物標(biāo)志物,標(biāo)本易得，比組織更易接收2.1 CA19-9抗原（Cancer antigen, carbohydrate antigen 19-9）是由5個(gè)糖單位組成的糖脂，用于診斷PC敏感度為41~86%，特異性33~

5、100%，胰腺炎、肝硬化和結(jié)直腸癌時(shí)也升高，不宜用于過篩，可用于PC患者的治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后。,8,2.2 癌胚抗原（CEA）,CEA是一種糖蛋白，早年作為結(jié)腸癌的一個(gè)標(biāo)志物，也是用于PC診斷的第一個(gè)標(biāo)志物平均敏感度54%，平均特異性79%CEA在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌時(shí)也升高不推薦用于PC的過篩試驗(yàn)CEA同EUS聯(lián)合，PC診斷癌前黏液囊性損害,9,3. 血清其它標(biāo)志物,淀粉不溶素（Amylin）CA242、CA72-4、CA50

6、及CA195組織多肽特異抗原（TPS）腫瘤相關(guān)的胰蛋白酶抑制劑（TATI）MMP-7腫瘤細(xì)胞丙酮酸激酶M2亞型（TUM2-PK）,10,Faca等報(bào)告7個(gè)生物標(biāo)志物聯(lián)合：,ALCAM（活化白細(xì)胞黏附分子）ICAM1（細(xì)胞間黏附分子1）LCN2（脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2）TIMP1（基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1）IGFBP-4（胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白4）REG1A（胰島素再生基因1A）REG3（胰島素再生基因3）,11,Poru

7、k等發(fā)展一個(gè)聯(lián)合檢測(cè)板,OPN（骨橋蛋白）TIMP1CA19-9用作PDAC診斷，可改善診斷準(zhǔn)確度。,12,4. 新興的生物標(biāo)志物,4.1 DJ-1蛋白癌細(xì)胞分泌的一種腫瘤蛋白PDAC時(shí)可促進(jìn)胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移PC時(shí)血清DJ-1水平升高，與腫瘤階段相關(guān)與整體生存期縮短相關(guān)，有預(yù)后價(jià)值可用作PC病人化療反應(yīng)的監(jiān)測(cè),13,4.2 APRIL增殖誘導(dǎo)配體,APRIL是TNF家族中的一個(gè)成員APRIL在正常胰腺中不表達(dá)，PC時(shí)

8、過表達(dá)PC時(shí)檢測(cè)APRIL敏感度70.1%，特異性85.5%聯(lián)合檢查APRIL和CA19-9，敏感度88.1%APRIL水平同PC腫瘤階段和術(shù)后生存期相關(guān)APRIL診斷PC有明確的診斷和預(yù)后價(jià)值,14,4.3 網(wǎng)蛋白-1,網(wǎng)蛋白-1（Plectin-1），最近發(fā)現(xiàn)的PC新標(biāo)志物用它作為對(duì)比劑，用于單光子發(fā)射CT成像分析在PDAC時(shí)，網(wǎng)蛋白-1 增加表達(dá)為陽性在正常胰腺及胰腺炎組織中則為陰性在癌前損害時(shí)，PanIN-1和2

9、表達(dá)為0~3.85%，PanIN-3損害時(shí)為60%，可區(qū)分PDAC和PanIN-3、慢性胰腺炎及PanIN-1及2,15,4.4 MUC-1,MUC1即黏蛋白1（Mucin 1， MUC1）免疫小鼠產(chǎn)生一種抗MUC1單克隆抗體，叫做PAM4Gold用免疫組化技術(shù)研究了PAM4反應(yīng)性MUC1表達(dá)在正常胰腺中，PAM4反應(yīng)性MUC1檢不出侵襲性PC時(shí)表達(dá)為87%PanIN-1 94%，PanIN-2為91%，PanIN-3為40%

10、可以提供早期檢測(cè),16,4.5 HSP70,熱休克蛋白70（heat shock protein, HSP70）一種檢測(cè)PC早期的新生物標(biāo)志物用免疫電泳法測(cè)定HSP70血清水平PC組HSP70水平顯著高于胰腺炎組和健康組用于早期鑒別PC和CP及健康對(duì)照組p<0.01敏感度為70%，特異性為90%,17,4.6 ULBP2,用分泌組學(xué)鑒定出的一種蛋白質(zhì)用微珠免疫試驗(yàn)測(cè)定血清ULBP2水平PC病人ULBP2水平顯著高于

11、健康對(duì)照組p<0.0001，敏感度為83.8%，特異性73.9%聯(lián)合檢測(cè)ULBP2和CA19-9，ROC曲線下面積為0.90，比單用任何一個(gè)標(biāo)志物都好,18,5. miRNA,即微小RNA（microRNA，miRNA）是一類非編碼的小分子，大約由22個(gè)核苷酸組成功用：調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過程，如分化、增殖和凋亡miRNA異常表達(dá)，可上調(diào)致癌基因，下調(diào)腫瘤抑制基因miR-21、miR205及miR200的產(chǎn)生同PanIN的進(jìn)展平

12、行PC病人miR-216和miR-217異常表達(dá)有望鑒別診斷,19,6. 大便中的生物標(biāo)志物,檢測(cè)大便中基因甲基化Kisiel等發(fā)現(xiàn)PDAC病人大便中BMP3基因甲基化顯著高于對(duì)照組敏感度51%，特異性90%聯(lián)合檢測(cè)CA19-9，敏感度94%BMP3基因甲基化是一個(gè)有希望的標(biāo)志物,20,7. 展望,PC的早期診斷是熱門的課題，研究活躍此外，尚有用循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）分析DNA和RNA的變異檢測(cè)甲基化DNA的異常細(xì)針穿