卵巢上皮癌診治進(jìn)展_第1頁(yè)
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1、卵巢上皮癌診治進(jìn)展,重慶市腫瘤醫(yī)院 周 琦 重慶 2009.06.19,卵巢癌病死率居?jì)D科惡性腫瘤首位,在婦女惡性腫瘤死亡中居第4位,發(fā)生于各年齡段,但高發(fā)于絕經(jīng)后女性 80%的卵巢癌患者在確診時(shí)已屬晚期,5年生存率僅為30%左右 早期卵巢癌幾乎沒(méi)有癥狀,缺乏有效的早期診斷手段 ——早期卵巢癌(EOC)的治療效果明顯優(yōu)于晚期,5年生存率可達(dá)90%,現(xiàn)狀,卵巢上皮癌早

2、期診斷,一、EOC早期診斷面臨的主要問(wèn)題二、血清標(biāo)記物與卵巢癌早期診斷 三、蛋白質(zhì)組標(biāo)記物與卵巢癌早期診斷,卵巢上皮癌早期診斷進(jìn)展,一、EOC診斷面臨的主要問(wèn)題 二、血清標(biāo)記物與卵巢癌早期診斷 三、蛋白質(zhì)組標(biāo)記物與卵巢癌早期診斷,一、EOC診斷面臨的主要問(wèn)題,☆ 理想的卵巢癌早期診斷方法應(yīng)具備條件 1、有足夠的敏感性 2、有很高的特異性,對(duì)中晚期腫瘤有

3、較高的敏感性,對(duì)早期或者亞臨床階段的腫瘤敏感性不夠,可用于篩查特異性應(yīng)達(dá)到99.6%,單項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物均不能達(dá)到如此高的特異性,☆ 對(duì)象人群如何確定 卵巢癌高危人群 有卵巢惡性腫瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌或子宮內(nèi)膜癌 病史,卵巢癌家族史家族史 BRCA1、BRCA2突變者 促排卵藥物的應(yīng)用史 絕經(jīng)后女性? 未產(chǎn)或排卵年增加☆ 篩查與成本,卵巢癌三聯(lián)征”

4、 即年齡40~60歲、卵巢功能障礙、胃腸道癥狀,可提高對(duì)卵巢癌的警戒不要忽視婦科檢查,卵巢上皮癌早期診斷進(jìn)展,一、EOC早期診斷面臨的主要問(wèn)題 二、血清標(biāo)記物與卵巢癌早期診斷 三、蛋白質(zhì)組標(biāo)記物與卵巢癌早期診斷,二、血清標(biāo)記物與卵巢癌早期診斷,是EOC診斷研究的重點(diǎn) ——發(fā)現(xiàn)對(duì)早期卵巢腫瘤敏感性和特異性均高的生物標(biāo)記物,CA125,1、最常應(yīng)用的卵巢血清標(biāo)記物2、主要應(yīng)用于臨床病情的監(jiān)測(cè)和輔助診斷 3、聯(lián)合其

5、他手段進(jìn)行早期診斷可以提高敏感性,CA125聯(lián)合經(jīng)陰道盆腔超聲可以提高早期篩查EOC的特異性,Complex ovarian lesion suspicious for malignant disease.,Simple ovarian cyst.,HE4(人附睪蛋白4 human epididymis protein 4 ),1、單項(xiàng)檢測(cè)用于卵巢癌早期診斷有較高的敏感性 實(shí)驗(yàn)研究表明:EOP漿乳癌93%,內(nèi)膜樣癌100%陽(yáng)性

6、表達(dá),HE4 is overexpressed and secreted as a glycoprotein by ovarian carcinoma cells.,2、聯(lián)合CA125檢測(cè)可提高卵巢惡性腫瘤診斷敏感性,[Cancer Research 65, 2162-2169, March 15, 2005],HE4,HE4 is expressed by subtypes of ovarian carcinomas.,其他腫瘤標(biāo)志物

7、,,,,,,,,,,,,,Serological tumor markers for ovarian cancer,卵巢上皮癌早期診斷進(jìn)展,一、EOC早期診斷面臨的主要問(wèn)題包括 二、血清標(biāo)記物 三、蛋白質(zhì)組標(biāo)記物,三、蛋白質(zhì)組標(biāo)記物,最新的EOP診斷篩查技術(shù)采用表面增強(qiáng)激光解析電離飛行時(shí)間和基質(zhì)增強(qiáng)激光解析電離飛行時(shí)間對(duì)血清蛋白進(jìn)行質(zhì)譜分析 結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)和人工智能技術(shù)基礎(chǔ)上的信息運(yùn)算法則,發(fā)現(xiàn)特異性的肽峰作為腫

8、瘤標(biāo)記物陽(yáng)性,進(jìn)行EOP篩查,基質(zhì)輔助激光解吸電離/飛行時(shí)間質(zhì)譜工作站,2002年,Petricoin在Lancet報(bào)道,發(fā)現(xiàn)卵巢癌血清蛋白5個(gè)特異變化的蛋白峰,以此作為血清蛋白腫瘤生物標(biāo)記物,對(duì)標(biāo)本進(jìn)行獨(dú)立雙盲檢測(cè),成功的從116例標(biāo)本中鑒別出50例卵巢癌患者。獲得了100%的靈敏度,95%特異性以及高達(dá)94%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。,,2007年,Bengtsson對(duì)64例標(biāo)本進(jìn)行了大規(guī)模蛋白質(zhì)組分析,對(duì)64例來(lái)自不同期別的卵巢腫瘤組織標(biāo)本以

9、及正常組織進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)了有意義的蛋白點(diǎn)217個(gè),最終利用免疫組織化學(xué)的方法驗(yàn)證了其中5個(gè)特異蛋白并制成抗體作為檢測(cè)標(biāo)記物使用。,蛋白質(zhì)譜分析技術(shù)目前存在的問(wèn)題,首先,對(duì)關(guān)鍵質(zhì)譜峰沒(méi)有統(tǒng)一鑒定標(biāo)準(zhǔn) 其次,結(jié)果分析的可重復(fù)性有待進(jìn)一步證實(shí),SELDI流程,芯片類型選擇,上樣,未結(jié)合成分洗脫,SELDI蛋白質(zhì)閱讀機(jī)分析,,,,2008年Gagnon聯(lián)合應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫學(xué)、ELISA 驗(yàn)證卵巢癌患者血漿腫瘤相關(guān)自身抗體(anti S1

10、00 A7),并進(jìn)行了初步臨床試驗(yàn),在卵巢癌組和健康對(duì)照以及良性卵巢腫瘤組間差異顯著。,小結(jié),理想的EOC診斷應(yīng)該具有高的敏感性和特異性 目前臨床應(yīng)用中還是將血清CA125檢查和經(jīng)陰道彩色多普勒檢查作為一線篩查手段 利用質(zhì)譜技術(shù)和血清蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了很多敏感性和特異性均高的生物標(biāo)記物,但仍需進(jìn)一步證實(shí)和臨床試驗(yàn),卵巢上皮癌治療,一、外科手術(shù)在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療 三、鞏固或維持化療

11、四.分子靶向治療,卵巢上皮癌治療進(jìn)展,一、外科手術(shù)在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療 三、鞏固或維持化療四、分子靶向治療,一、外科手術(shù)在卵巢上皮癌初始治療中的作用,手術(shù)治療的目的 ⑴ 切除全部腫瘤 ⑵最大限度的減瘤術(shù)(中晚期患者) ⑶手術(shù)分期明確腫瘤的部位及范圍 ⑷減瘤術(shù)后增加對(duì)化療的敏感性,初始治療采用開(kāi)腹腫瘤減滅術(shù),適合各期腫瘤切除腫塊時(shí)盡可能保持包膜完整應(yīng)切除全子宮及

12、雙側(cè)卵巢和輸卵管、大網(wǎng)膜切除,對(duì)可疑轉(zhuǎn)移和/增大的淋巴結(jié)切除在允許條件下應(yīng)盡最大努力切除腫瘤,爭(zhēng)取達(dá)到殘存腫瘤小于1cm盆腔外沒(méi)有腫瘤存在證據(jù)的患者或盆腔外腫瘤結(jié)節(jié)小于2cm的患者(推測(cè)為IIIb期)應(yīng)行雙側(cè)盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)活檢對(duì)在廣泛分期手術(shù)的基礎(chǔ)上明確為IA期或IC期、分化程度為1-3級(jí)、要求保留生育功能者,可行單側(cè)附件切除術(shù),NCCN腫瘤臨床治療指南(2009年1月版),特別指出①雙側(cè)卵巢受累不適合保留生育功能,②不適

13、合采用手術(shù)的III/IV期患者可考慮新輔助化療,③先通過(guò)穿刺活檢,腹腔鏡活檢等明確診斷)。 臨床高度懷疑卵巢癌若是穿刺細(xì)胞學(xué)為陽(yáng)性與患者充分溝通后可先行化療,再進(jìn)行減瘤術(shù);初次減瘤術(shù)如殘存腫瘤無(wú)法切凈,化療3周期或化療6周期后可考慮再行手術(shù)。,NCCN腫瘤臨床治療指南對(duì)既往手術(shù)不徹底和/或分期不全面的處理(2009年1月版),考慮為IA期或IB期的G1:分期手術(shù)考慮為IA期或IB期的G2: 分期手術(shù) 有

14、殘余瘤灶,完成手術(shù)分期 無(wú)殘留灶,6個(gè)周期化療或完成手術(shù)分期考慮為IA期或IB期的G3:及IC期 6個(gè)周期化療(無(wú)殘留)或完成手術(shù)分期II、III、IV期 估計(jì)殘留灶仍可切除:細(xì)胞減滅術(shù) 估計(jì)殘留灶無(wú)法切除:6-8個(gè)周化療或3-6療程后再手術(shù),NCCN腫瘤臨床治療指南版術(shù)后按病理診斷分期的治療2009年1月,IA期或IB期: G1—觀察,G2 —觀察或TP3-6療

15、程,G3—TP3-6療程IC期,G1-3期: TP3-6療程II、III、IV期: 紫杉醇+卡鉑6療程(category1); 選擇性對(duì)部分病例行再次手術(shù); 對(duì)細(xì)胞減滅術(shù)后無(wú)大塊殘留的患者給予腹腔化療,卵巢上皮癌治療進(jìn)展,一、外科手術(shù)在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療 三、鞏固或維持化療四、分子靶向治療,二、卵巢上皮癌化療,卵巢上皮癌是化療敏感腫瘤,一

16、線鉑類、紫杉類聯(lián)合化療的有效率高達(dá)80%以上,其中一半以上達(dá)到腫瘤完全緩解。 但即使達(dá)到完全緩解的病人仍有50-70%復(fù)發(fā),使晚期癌病人的5年生存率僅為20%左右,多數(shù)病人死于腫瘤復(fù)發(fā)耐藥。 新藥如托泊普替康、健擇、多烯紫杉醇、脂質(zhì)體阿霉素等經(jīng)過(guò)近年的臨床使用結(jié)果表明其療效相似,均屬中等有效,對(duì)順鉑耐藥復(fù)發(fā)治療的有效率15-25%,對(duì)腫瘤在化療中進(jìn)展或未控的難治性卵巢癌有效率僅10%。,二、卵巢上皮癌化療,,,,

17、,(一)、鉑類、紫杉類聯(lián)合化療,①鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于非鉑類聯(lián)合化療。②一些證據(jù)表明鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于單藥鉑類化療。③含蒽環(huán)類藥物的CAP方案較CP方案的生存率要高5%左右。但因阿霉素的使用同時(shí)增加了毒副作用,臨床中仍多選擇CP方案。④順鉑和卡鉑之間療效無(wú)差別。,二、卵巢上皮癌化療,,,,,(二)、復(fù)發(fā)卵巢上皮癌的化療,1.化療中未控或治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者稱復(fù)發(fā)癌鉑類耐藥:腫瘤在順鉑為基礎(chǔ)的一線治療中未控或無(wú)化療間隔6個(gè)月

18、復(fù)發(fā)癌特點(diǎn):復(fù)發(fā)間隔越來(lái)越短,療效維持時(shí)間越來(lái)越短,療效越來(lái)越差,耐受性越來(lái)越差,生活質(zhì)量越來(lái)越低。,二、卵巢上皮癌化療,,,,,(二)、復(fù)發(fā)卵巢上皮癌的化療,2、復(fù)發(fā)癌的治療原則,(1)鉑類耐藥:對(duì)鉑類聯(lián)合化療很少有效,選擇無(wú)交叉耐藥的藥物或新藥,新藥RR13-26%,生存期短9-12月。 (2)鉑類敏感:對(duì)鉑類治療仍可能有效,但大多數(shù)病人經(jīng)反復(fù)復(fù)發(fā)和治療, 一般生存1-2年。 (3)無(wú)化療間隔>18個(gè)

19、月者,可能生存2-3年。化療應(yīng)同初次化療療效同非理想減瘤晚期癌應(yīng)積極治療。 (4)姑息治療:復(fù)發(fā)病人終將耐藥,重視權(quán)衡化療得失、生存質(zhì)量、一般狀態(tài)、臟器功能,曾接受的化療藥物與毒性,加強(qiáng)醫(yī)生與病人的交流,尊重病人意愿,選擇適當(dāng)治療方案。,二、卵巢上皮癌化療,,,,,(二)、復(fù)發(fā)卵巢上皮癌的化療,3.早期單純CA125升高的治療時(shí)機(jī),NCCN腫瘤臨床治療指南2009年1月版中CA125升高的處理:①延遲治療(2B)②立

20、刻接受復(fù)發(fā)治療(2B)③臨床實(shí)驗(yàn)。指南中指出若CA125升高無(wú)論選擇何種治療均應(yīng)先行影像學(xué)檢查,二、卵巢上皮癌化療,,,,,(二)、復(fù)發(fā)卵巢上皮癌的化療,多數(shù)學(xué)者贊同,臨床或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫物或出現(xiàn)相關(guān)的癥狀為復(fù)發(fā),應(yīng)該治療。近年ASCO教育篇推薦:①早期CA125升高可觀察隨診,可用激素治療,如來(lái)曲唑2.5qd或TAM20mg bid及孕激素②臨床或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤或出現(xiàn)相應(yīng)癥狀,當(dāng)CA125逐漸上升或達(dá)200-400

21、u/ml予以治療。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早期開(kāi)始化療無(wú)生存益處,因?yàn)樵缙诨熌[瘤耐藥,骨骼儲(chǔ)備功能下降,生活質(zhì)量下降,發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)既無(wú)有效化療方案又不能耐受足量化療。,二、卵巢上皮癌化療,,,,,(二)、復(fù)發(fā)卵巢上皮癌的化療,4.鉑類敏感復(fù)發(fā)癌的化療,聯(lián)合化療:多數(shù)學(xué)者主張首選聯(lián)合化療,聯(lián)合化療適合腫瘤負(fù)荷大,有明顯癥狀,腫瘤進(jìn)展快,TFI間隙>18月的病人緩解癥狀改善生存質(zhì)量,是姑息治療需解決問(wèn)題,在主要治療之后需長(zhǎng)的TFI有利病人

22、恢復(fù)逆轉(zhuǎn)耐藥。單藥化療:單藥化療更適合年老體弱,腫瘤負(fù)荷小,無(wú)明顯癥狀,進(jìn)展慢的病人,多用CBP、Taxol,二、卵巢上皮癌化療,,,,,(二)、復(fù)發(fā)卵巢上皮癌的化療,5.鉑類耐藥復(fù)發(fā)癌的化療,原則:應(yīng)選擇未用過(guò)的化療藥,選擇新藥,單藥或聯(lián)合方案常用的單藥:拓普替康、健擇、異環(huán)磷酰胺、開(kāi)普拓、草酸鉑(、卡鉑、脂質(zhì)體阿霉素、六甲嘧胺常用聯(lián)合化療方案:Taxol/CBP, IFO/VP-16, GM/DDP, Doxli

23、/DDP, CPT11/MMCNCCN腫瘤臨床治療指南2009年1月版: 托泊普替康每周療法治療復(fù)發(fā)卵巢癌,小結(jié),化療是晚期卵巢惡性腫瘤的重要治療措施,要及時(shí)、足量、規(guī)范一線化療仍然推薦TP,也可以選用CP二線化療藥物較多,但并沒(méi)有首選的化療方案復(fù)發(fā)卵巢癌鉑類敏感亦再選擇鉑類化療托泊普替康每周療法治療復(fù)發(fā)卵巢癌被推薦,卵巢上皮癌治療進(jìn)展,一、外科手術(shù)在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療

24、 三、鞏固或維持化療四、分子靶向治療,三、鞏固或維持化療,,,,,近年來(lái)晚期(III、IV期)卵巢上皮癌的治療,由于積極的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及鉑類為主的聯(lián)合化療的應(yīng)用,使大部分患者獲得臨床完全緩解(CR)。 但是,這些獲得CR的患者中70%以上仍將出現(xiàn)復(fù)發(fā),且中位復(fù)發(fā)時(shí)間不到2年。 復(fù)發(fā)后預(yù)后差,復(fù)發(fā)后中位生存23個(gè)月,極少數(shù)大于60個(gè)月。 有關(guān)獲得CR患者是否繼續(xù)鞏固治療或維持

25、治療是目前卵巢癌治療爭(zhēng)論焦點(diǎn)之一。,三、鞏固或維持化療,,,,,鞏固或維持治療是指患者獲得CR后繼續(xù)給予治療,包括盆腹放療、高劑量放療、腹腔內(nèi)應(yīng)用放射性32P;或給予單藥化療、延長(zhǎng)應(yīng)用術(shù)后輔助化療療程數(shù),免疫治療等以提高療效。Thomas復(fù)習(xí)了28篇有關(guān)全腹放療研究的文獻(xiàn),未能證明全腹放療作為鞏固治療的價(jià)值。2005年ASCO年會(huì)上Pfisterer等報(bào)道:對(duì)1999年12月-2002年3月中308例II-IV期患者6程Tax

26、ol/CBP,方案治療后隨機(jī)分成兩組,一組觀察,另一組給予4程托泊替康,經(jīng)分析表明兩組的生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,三、鞏固或維持化療,,,,,有關(guān)生物制劑也亦作為眾多維持治療的研究,現(xiàn)有的研究如干擾素等亦未能證明其作為維持治療給患者帶來(lái)的益處。 作為臨床醫(yī)生如何看待卵巢癌鞏固維持治療的作用,最重要的是每位患者都應(yīng)有和醫(yī)生充分溝通的機(jī)會(huì),其目的是為患者提供充分的信息使之對(duì)是否維持治療作出理智的選擇。,卵巢上皮癌治療進(jìn)展,

27、一、外科手術(shù)在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療 三、鞏固或維持化療四、分子靶向治療,四、分子靶向治療,,,,,靶向治療的特點(diǎn):⑴ 與化療相比,靶向治療是以細(xì)胞在分子水平上的特征性改變?yōu)榘悬c(diǎn),發(fā)揮抗腫瘤作用,其作用更精確。⑵同時(shí)減少正常細(xì)胞的損傷,比化療副作用小,易耐受。⑶與化療藥物聯(lián)合或與作用不同靶點(diǎn)藥物聯(lián)合,在一定程度上可能起到增效作用。,四、分子靶向治療,,,,,卵巢癌相關(guān)的ErbB受體:E

28、rbB1(表皮生長(zhǎng)因子受體, EGFR)和ErbB2(Her2/neu)其中以EGFR抑制劑臨床應(yīng)用最廣。,Gefitinib,Erlotinib(C225),Cetuximab,(一)、ErbB受體家族抑制劑,四、分子靶向治療,,,,,抗VEGF及VEGF受體治療是近年來(lái)腫瘤治療突破點(diǎn)之一。 Bbevacizumab(貝伐單抗)是一種重組的人源化單克隆抗體,是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑 。NCCN腫瘤臨床治療指南2

29、009年1月版中對(duì)于卵巢癌中將貝伐單抗加Taxol/CBP方案作為首選推薦。Sorafenib(索拉非尼)是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物 。,(二)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體家族抑制劑,四、分子靶向治療,實(shí)驗(yàn)研究 中藥制劑,,,,(三)、誘導(dǎo)凋亡,逆轉(zhuǎn)耐藥制劑,四、分子靶向治療,,,,,P53基因是被研究最為廣泛的抑癌基因, P53基因治療卵巢癌曾被寄予厚望

30、,然而盡管腺病毒介導(dǎo)的P53基因治療復(fù)發(fā)性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有一定療效,且患者耐受性好。但在一項(xiàng)提前中止的Ⅲ期RCT研究中, P53基因治療并未改善患者生存率 。,(四)、基因治療,四、分子靶向治療,,,,,CA125靶向抗體、放射免疫靶向治療、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入,靶向治療將成為惡性腫瘤治療的新選擇。,(五)、其他靶向制劑,總結(jié),,,,,未來(lái)需要解決的問(wèn)題:

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