歐陽學農卵巢癌內科治療新進展

1、卵巢癌內科治療新進展,南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科 歐陽學農,內 容 提 要,一、卵巢癌的現(xiàn)狀；二、卵巢癌的一線化療； 三、復發(fā)或難治性卵巢癌的化療；四、卵巢癌的鞏固或維持化療；五、卵巢癌的腹腔化療。,卵巢癌病死率居婦科惡性腫瘤首位，在婦女惡性腫瘤死亡中居第4位，發(fā)生于各年齡段,但高發(fā)于絕經后女性；80％的卵巢癌患者在確診時已屬晚期，5年生存率僅為30％左右；早期卵巢癌幾乎沒有癥狀，缺乏有效的早期診斷手段；內科治療為卵巢

2、癌重要治療手段。,一、卵巢癌的現(xiàn)狀,二、卵巢癌的一線化療,卵巢上皮癌是化療敏感腫瘤；卵巢癌一線鉑類、紫杉類聯(lián)合化療的有效率高達80%以上，其中一半以上達到腫瘤完全緩解；即使達到完全緩解的病人仍有50-70%復發(fā)，使晚期卵巢癌病人的5年生存率僅為20%左右；多數(shù)卵巢癌病人死于腫瘤復發(fā)耐藥。,（一）卵巢癌一線化療---專家共識,1、鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于非鉑類聯(lián)合化療； 2、順鉑和卡鉑之間療效無差別； 3、鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于單

3、藥鉑類化療。,4、紫杉醇應用于臨床之前，含蒽環(huán)類藥物的CAP（環(huán)磷酰 胺+阿霉素+順鉑）方案較CP（環(huán)磷酰胺+順鉑）方案的 生存率要高出5％左右，但阿霉素同時增加了毒副作 用，臨床仍多選擇CP方案； 5、紫杉醇應用后，紫杉醇和鉑類聯(lián)合化療的療效優(yōu)于環(huán) 磷酰胺+順鉑，改善了生存質量，中位生存期延長了12 個月以上，被推薦為一線化療方案。,（一）卵巢癌一線化療---專家共識,標準一線化

4、療方案“鉑類+紫杉醇”總反應率為70-80%，但多數(shù)患者在2年內腫瘤復發(fā)； 臨床需要療效更高、毒性更低的標準方案。,（二）卵巢癌一線化療---探索方案,在標準化療方案中加入一種與鉑類、紫杉醇無交叉耐藥的抗腫瘤藥物，組成新一代聯(lián)合化療方案，或者尋找新的有效藥物替代紫杉或鉑類是目前臨床研究主要思路之一。,（二）卵巢癌一線化療---探索方案,新方案一：表柔比星+紫杉醇+卡鉑,Kristensen et al.,入組887,,紫杉

5、醇175㎎/㎡+卡鉑AUC=5×6(n=442),CR: 65% vs. 55% PR: 18% vs. 25% ORR: 83% vs. 80%,粒缺性發(fā)熱：12.5% vs. 1.5%口腔炎： 4% vs. 0.5%左心室射血分數(shù)減少15%： 3% vs. 1.5%(p=0.2),表柔比星75㎎/㎡+紫杉醇175㎎/㎡+卡鉑AUC=5×6(n=445),新方案

6、二：紫杉醇+卡鉑+雙氟胞苷,Micha et al.,57例Ⅲ～Ⅳ期患 者,CR患者再進行3周期紫杉醇+雙氟胞苷鞏固治療,CR: 45例 84.9% PR: 3例 5.7% ORR: 90.6%3個周期后60.74% 患者 CA-125恢復正常； 6個周期后90.6%患者 CA-125恢復正常,紫杉醇175㎎/㎡（d1）

7、卡鉑AUC=5（d1） 雙氟胞苷800㎎/㎡（d1，8） Q3W×6,,,,Ⅲ 、Ⅳ度中性粒細胞減少： 42例（73.7%）Ⅲ度血小板減少： 10例（17.5%）,新方案三： SCOTROC研究,SCOTROC,1077例Ⅲ～Ⅳ期患 者,ORR: 65% vs. 62% 兩試驗方

8、案沒有明顯差異,多西紫杉醇(75㎎/㎡)+卡鉑(ＡＵＣ=5)Vs.紫杉醇(175㎎/㎡)+卡鉑(ＡＵＣ=5)×6周期 21天重復隨訪23個月,,,多西紫杉醇組血液毒性更常見，紫杉醇組神經毒性顯著(中度神經毒性分別為30%和11%),紫杉醇＋卡鉑方案仍是治療的金標準,Scarfone et al.,326例Ⅲ～Ⅳ期患 者,3年OS: 無差別 （

9、P=0.5058）,Taxol + CBP+Topotecan 1mg/m2 qd d1-3天，VS. Taxel + CBP,,,新方案四： ASCO 2009,K et al.,1282卵巢上皮癌,含表阿霉素組毒付作用較多， 腫瘤無進展期稍好，中位生存期相似（45.8 vs. 41.0個月）,Taxol + CBP VS. Taxol + CBP + EPI,,,新方案五： AGO/GINEC 2008,,新

10、方案六： 多方案比較 2009,超過1200例 III to IV期的患者與標準的紫杉聯(lián)合順鉑比，沒有一個方案在PFS或OS上占優(yōu)勢J Clin Oncol. 2009 March 20; 27(9): 1419–1425.,新方案六： 多方案比較 2009,,2010最新的一項II期臨床試驗：,新方案七：脂質體阿霉素 2010,,189例III~IV期卵巢癌患者紫杉醇聯(lián)合卡鉑vs脂質體阿霉素聯(lián)合卡鉑,新方案七：脂質體阿霉素

11、 2010,,CR 34% vs 23%PR 24% vs 28%ORR 57% vs 51%,有效率差別不顯著。,新方案七：脂質體阿霉素 2010,,PFS及OS無差別。,新方案七：脂質體阿霉素 2010,目前正在試用或試驗研究的紫杉類和鉑類以外的二、三藥聯(lián)合化療或序貫治療無一具有完整成熟的結論；在紫杉類和鉑類聯(lián)合的基礎上加入第三種細胞毒類藥物的聯(lián)合化療毒副作用大，沒有改善無進展生存期和總生存

12、期；目前紫杉聯(lián)合鉑類仍然為一線方案 。,（三）卵巢癌一線化療---結論,卵巢癌的復發(fā)分為 4種情況1、復發(fā)卵巢癌（對鉑類藥物敏感者），初期以鉑類藥物的化療有明確反應，停用化療 ＞6 個月病灶復發(fā)；2、耐藥卵巢癌（對鉑類藥物耐藥者），初期治療有反應，完成初期化療后 6個月內復發(fā)者為對鉑類耐藥；3、頑固性卵巢癌，初期化療時腫瘤有完全或明顯的反應，但仍有殘存病灶，包括二探術中發(fā)現(xiàn)顯微鏡下的陽性病灶。這類患者通常是經過第一次腫瘤細胞減滅

13、術后，帶著殘余病灶化療，殘余病灶對化療對抗，歸于遺傳；4、難治性卵巢癌，約20%，效果最差。,三、復發(fā)或難治性卵巢癌的化療,,,,,多數(shù)學者贊同，臨床或影像學發(fā)現(xiàn)腫物或出現(xiàn)相關的癥狀為復發(fā)，應該治療。近年ASCO推薦：①早期CA125升高可觀察隨訪，可用激素治療，如來曲唑2.5mg qd或 TAM20mg bid及孕激素治療②臨床或影像學發(fā)現(xiàn)腫瘤或出現(xiàn)相應癥狀，當CA125逐漸上升或達200- 400

14、 u/ml予以治療。多數(shù)學者認為早期開始化療無生存益處，因為早期化療腫瘤容易耐藥，骨髓儲備功能下降，生活質量下降，發(fā)現(xiàn)腫瘤時既無有效化療方案又不能耐受足量化療。,（一）復發(fā)或難治性卵巢癌的化療---專家共識,,,單藥化療:適合年老體弱，腫瘤負荷小，無明顯癥狀，進展慢的 病人。多用拓撲替康、吉西他濱等藥物。 聯(lián)合化療:適合腫瘤負荷大，有明顯癥狀，腫瘤進展快，TFI間 隙>18個

15、月的病人。,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,拓撲替康（Topotecan）FDA批準為卵巢癌二線治療藥物，作用原理為抑制 DNA 的修復。據(jù)報道拓撲替康與紫杉醇有大致相同的臨床有效反應率、無疾病進展期和總體生存率。在既往紫杉醇和鉑類藥物治療失敗的病例中，觀察到的客觀反應率為 13.7%；而在對鉑類敏感的復發(fā)癌中為19%,1、鉑類敏感單藥化療（拓撲替康）,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,標準的拓撲替康方案為 1.5mg/m2/天，連

16、續(xù) 5天；常產生嚴重的骨髓抑制，其他反應較輕。血液毒性通常在第一個療程最嚴重，需粒細胞刺激因子來處理，但未見有累積毒性。,1、鉑類敏感單藥化療（拓撲替康）,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,139例鉑類與紫杉醇療后復發(fā)患者，推薦劑量治療，130例療效評價。緩解率為13.7%，鉑類抵抗者為12.4%，鉑類敏感者為19.2%，緩解持續(xù)時間18.1月82%患者出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細胞減少，30%患者出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少非血液毒性較輕,（二）鉑

17、類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,1、鉑類敏感單藥化療（拓撲替康）,阿霉素脂質體(Doxorubicin)是一種阿霉素包裹于聚乙二醇脂質體中的制劑；包裹后其藥代動力發(fā)生了改變，循環(huán)時間延長，且分布容積縮??；脂質體最終可通過有異常滲透能力的血管到血管外，而此種血管與腫瘤有關；從理論上講，阿霉素脂質體可以輸送高濃度的阿霉素至腫瘤組織。,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,2、鉑類敏感單藥化療（阿霉素脂質體）,劑量限制性毒性為手腳綜合征，包括痛性紅癍

18、，脫皮及偶發(fā)水泡。可延長治療期間至 4 周或減少使用劑量來處理；阿霉素脂質體較自由阿霉素引起的心肌損害明顯減少；在卵巢癌的二線治療中，每 3 周為一療程的最大耐受劑量為 50mg/m2。其單藥的有效率為 25.7%，無疾病進展的中位間歇期為 5.7個月。,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,2、鉑類敏感單藥化療（阿霉素脂質體）,吉西他濱（Gencitabine）在卵巢癌的二線化療中，其有效率為15%~20%，一般常用周療方案，劑量為8

19、00~1100 mg/m2 30分鐘內輸入，連續(xù)3 周，停用 1周后重復。吉西他濱的臨床耐受性好，主要副作用有粒細胞和血小板減少、疲勞、肌痛、皮疹和發(fā)熱。,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,3、鉑類敏感單藥化療（吉西他濱）,異環(huán)磷酰胺（ Ifosfamide）常用劑量為 1.5~2g/m2， 1小時靜脈滴注，連用 3~5 天 ，二線化療的客觀反應率為 10%~20%；常用劑量為 1.5~2g/m2， 1小時靜脈滴注，連

20、用 3~5天 ， 二線化療的客觀反應率為 10%~20%；因在卵巢癌的一線治療中，已較少應用環(huán)磷酰胺，這可能使異環(huán)磷酰胺在二線應用中療效較好，但臨床尚未證實；在卵巢癌二線化療中，應慎重考慮異環(huán)磷酰胺的嚴重毒性作用，包括粒細胞減少，腎功能不全，出血性膀胱炎及可逆性的中樞神經系統(tǒng)功能不全等。在腎功能不全和低血漿蛋白的老年患者中（復發(fā)卵巢癌患者中常見），這些毒性作用的危險性將大大增加。,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,3、鉑類敏感單

21、藥化療（異環(huán)磷酰胺 ）,愛必妥聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復發(fā)卵巢癌II期臨床Gynecol Oncol. 2008 March ; 108(3): 493–499,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,4、鉑類敏感聯(lián)合化療（愛必妥）,,愛必妥首程 400 mg/m2 d1， 續(xù)后250 mg/m2 IV 每周；卡鉑 AUC = 6 d1 ，Q3W。,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,4、鉑類敏感聯(lián)合化療（愛必妥）,

22、,,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,4、鉑類敏感聯(lián)合化療（愛必妥）,,,H&E,EGFR stain,control,28例患者26例EGFR表達陽性,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,4、鉑類敏感聯(lián)合化療（愛必妥）,,,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療,4、鉑類敏感聯(lián)合化療（愛必妥）,綜合分析近年的有關對順鉑敏感復發(fā)卵巢癌的單藥治療和聯(lián)合化療Ⅱ-Ⅲ期臨床試用研究資料：二線化療中單藥治療有效率20-41%，聯(lián)合化療有效率57-90

23、%。中位無進展間期單藥為5.4-9.6個月，聯(lián)合9-18個月。OS單藥為16.5-20個月，聯(lián)合化療為10-28個月。 由此可見，聯(lián)合化療較單藥治療可能產生高的有效率，延長無進展生存期 。,（二）鉑類敏感復發(fā)卵巢癌的化療——結論,,,,原則：應選擇未用過的化療藥，選擇新藥，單藥或聯(lián)合方案特別是作用機制不同的單藥或聯(lián)合化療作為挽救治療。治療前應全面權衡藥物的療效和毒性、患者的耐受性，特別要關注患者的生存質量等，做出較為合理

24、的選擇常用的單藥：拓普替康、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、草酸鉑、卡鉑、脂 質體阿霉素、六甲嘧胺等。常用聯(lián)合化療方案：IFO/VP-16, GM/DDP, Doxli/DDP, CPT11/MMC……NCCN腫瘤臨床治療指南2010年版：推薦拓撲替康每周療法治療復發(fā)卵巢癌。 分子靶向藥物臨床試驗近年來得到開展,（三）鉑類耐藥復發(fā)卵巢癌的化療,培美曲塞900 mg/

25、m2 d1 ，Q3W。J Clin Oncol 2009, 27:2686-2691.,（三）鉑類耐藥復發(fā)卵巢癌的化療,培美曲塞,CR+PR 21%,,（二）鉑類耐藥復發(fā)卵巢癌的化療,培美曲塞,,,近年來，晚期（III、IV期）卵巢上皮癌的治療，由于積極的腫瘤細胞減 滅術及鉑類為主的聯(lián)合化療的應用，使大部分患者獲得臨床完全緩解；但是，這些獲得CR的患者中70%以上仍將出現(xiàn)復發(fā)，且中位復發(fā)時間不 到2年；復發(fā)后預

26、后差，復發(fā)后中位生存23個月，極少數(shù)大于60個月；有關獲得CR患者是否繼續(xù)鞏固治療或維持治療是目前卵巢癌治療爭論焦 點之一。,四、卵巢癌的鞏固或維持化療,,,卵巢癌鞏固或維持治療是指患者獲得CR后繼續(xù)給予治療，包括盆腹放療、腹腔內應用放射性32P；或給予單藥化療、延長應用術后輔助化療療程數(shù)，免疫治療等以提高療效。,四、卵巢癌的鞏固或維持化療,Markman et al., 2006.,入組277III～IV,5或6

27、周期泰素 /卡鉑,獲得CR的患者進入隨機分組,12周期泰素(28天/周期),3周期泰素(28天/周期),,,兩組PFS分別為28個月和21個月 （P<0.005）,Ⅲ期隨機,四、卵巢癌的鞏固或維持化療,GOG/SWOG（GOG178）臨床試驗,,臨床獲得CR的304例患者每月接受單藥紫杉醇175 mg/m2維持治療3個月vs.12個月Gynecol Oncol. 2009 ; 1

28、14(2): 195–198,,四、卵巢癌的鞏固或維持化療,SWOG/GOG另一臨床試驗,,四、卵巢癌的鞏固或維持化療,SWOG/GOG另一臨床試驗,,四、卵巢癌的鞏固或維持化療,SWOG/GOG另一臨床試驗,,,四、卵巢癌的鞏固或維持化療,SWOG/GOG另一臨床試驗,卵巢癌細胞株對熱敏感；可以直接殺傷腫瘤細胞；治療惡性腹水療效確切；能加強化療藥物的殺傷力,減少耐藥的發(fā)生。,五、卵巢癌的腹腔化療,依據(jù),1、用于腹腔小的殘存腫瘤（

29、小于2cm）2、癌性腹水或腹腔沖洗液病檢陽性3、IV期姑息性切除術后4、沒有或只有非常有限的腹膜粘連,五、卵巢癌的腹腔化療,適應癥,DDP100mg或100mg/m2 NS 2000ml,IP,水化利尿、止吐，2-3周一次； 或CBP400-600mg+5% GS 2000ml,IP, 3周一次。,五、卵巢癌的腹腔化療,方法,Ryu et al,117例Ic～Ⅲ 期患 者,中位無瘤生存:48.7M vs.

30、19.4個M5年OS:63.4% vs. 52.8%,腫瘤細胞減滅術+以鉑類為基礎的化療+腹腔熱化療n=57Vs.腫瘤細胞減滅術+以鉑類為基礎的化療n=60,,,卡鉑350㎎/㎡+a-干擾素50萬IU/㎡+5%林格氏液,灌注90分鐘，腹腔溫度維持43~44℃,五、卵巢癌的腹腔化療,腹腔溫熱化療,Gori et al,48例IIIb～Ⅲc 患 者,中位生存期:64.4M vs. 46.4個M5年OS:腹

31、腔組明顯優(yōu)于對照,滿意減滅術+一線化療×6周期),,生理鹽水+順鉑100㎎/㎡，灌注60分鐘腹腔溫度維持41～43℃,腹腔熱化療n=29,對照 n=19,,,腹腔溫熱化療作為鞏固治療可行！,五、卵巢癌的腹腔化療,腹腔溫熱化療,化療是晚期卵巢惡性腫瘤的重要治療措施，要及時、足量、規(guī)范；一線化療仍然推薦TP，或CP方案；二線化療藥物較多，但并沒有首選的化療方案；復發(fā)卵巢癌鉑類敏感也可再選擇鉑類化療；拓撲替康每周療法