達托霉素介紹

1、達托霉素介紹,達托霉素,屬于環(huán)狀脂肽抗生素，分子式1620.67。20世紀80年代末由美國禮來公司發(fā)現(xiàn)。1997年cubist制藥公司從禮來公司獲得了達托霉素的全球獨家開發(fā)、生產(chǎn)及銷售權。經(jīng)過6年的研發(fā)，2003年美國FDA相繼批準了達托霉素注射劑（商品名: Cubicin 克必信）。2003年，F(xiàn)DA批準：復雜皮膚和軟組織感染2005年，F(xiàn)DA批準：金黃色葡萄球菌感染的菌血癥和心內(nèi)膜炎2007 年在中國開發(fā)和銷售目前尚未批準

2、系統(tǒng)用藥。,玫瑰孢鏈霉菌+正癸酸,適應癥進展,復雜皮膚和軟組織感染(包括創(chuàng)傷感染、膿瘡、感染性糖尿病和非糖尿病潰瘍等)與標準治療法(萬古霉素、苯唑西林或萘夫西林)療效相當。2003年，F(xiàn)DA批準達托霉素治療上述適應證。在對金黃色葡萄球菌感染的菌血癥和心內(nèi)膜炎的臨床治療中，達托霉素的治愈率與慶大霉素或青霉素+萬古霉素聯(lián)用的標準療法相當。2005年，F(xiàn)DA批準達托霉素治療上述適應證。,非FDA批準的適應癥：脾膿腫、外科傷口感染、肝膿腫、急

3、性骨髓炎、慢性骨髓炎、糖尿病足感染、社區(qū)獲得性的膿毒性關節(jié)炎,開展了評價達托霉素對社區(qū)獲得性肺炎住院患者療效的Ⅲ期臨床試驗，未發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于頭孢曲松，因此不能作為治療肺炎的藥物(達托霉素在治療肺內(nèi)感染時由于表面活性劑的存在而降低其療效)。對于復雜性尿路感染的Ⅲ期臨床研究結果顯示其與環(huán)丙沙星療效相當，但是由于試驗樣本過小而不具有統(tǒng)計意義，需要進行進一步的研究。,藥理作用,達托霉素具有獨特的抗菌機制,即“分步作用”模式第1步:當有游離鈣

4、離子存在時,達托霉素結合到G+菌的細胞膜上,其親脂尾不可逆地插入細胞膜中;第2步:通過寡聚化作用,達托霉素的親脂尾在細菌細胞膜上起“離子通道”的作用;第3步:細菌細胞內(nèi)的鉀離子(可能還有其他離子)通過該“離子通道”大量外流,因而細菌細胞迅速除極,繼而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白質(zhì)的能力,導致細菌死亡。,雖然細菌被殺死,但并未溶菌,因此引起炎性反應的活性最小。達托霉素的殺菌作用速度快且具濃度依賴性。由于其獨特的作用機制,使其

5、與其他抗生素無交叉耐藥性。對生長期和穩(wěn)定期的細菌均有殺菌作用。,從天然產(chǎn)物到藥物——達托霉素的發(fā)展歷程，國外醫(yī)藥抗生素分冊2009年第30卷第2期·,膜電位迅速去極化，抑制蛋白、DNA、RNA合成，造成細胞快速死亡,抗菌活性,體外活性：很強的廣譜抗革蘭陽性菌的活性，但對革蘭陰性菌無效。葡萄球菌：包括MRSA、MRSE鏈球菌：包括青霉素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌和草綠色鏈球菌腸球菌：包括萬古霉素敏感

6、和耐藥的菌株 艱難梭狀芽胞桿菌和痤瘡丙酸桿菌體內(nèi)活性:艱難梭菌引起的倉鼠大腸驗證模型，達托霉素比萬古霉素強100倍MRS引起的大鼠心內(nèi)膜炎，優(yōu)于萬古霉素金葡菌與腸球菌引起的小鼠骨感染，有效肺炎鏈球菌和耐喹諾酮菌株引起的家兔腦膜炎模型，較好肺炎鏈球菌引起的支氣管肺泡肺炎模型，無效注意：MRSA和VRSA的耐藥機制是兼容的，這2種強大的耐藥機制組合使萬古霉素在將來也可能會被淘汰。達托霉素在無鈣離子的條件下幾乎不具有抗菌活

7、性，而在鈣離子濃度為50 mg／L(為在人血清中的正常濃度)時達到最大抗菌活性。注意血鈣正常。,由于肺部氣道具有獨特組織構造，其含有復雜的蛋白和脂類混合物構成的表面活性劑，它們的存在大大降低了達托霉素的療效。,從天然產(chǎn)物到藥物——達托霉素的發(fā)展歷程，國外醫(yī)藥抗生素分冊2009年第30卷第2期·,用 法,規(guī)格：0.5g （1780元/支，非中標藥物，自費）用法：0.5g+10ml NS 靜脈注射（ 2分鐘）0.5g+5

8、0ml NS ivgtt（30分鐘）劑量：,* 超過28天安全性數(shù)據(jù)有限* * 如可能，應在血液透析后再給予本品,例：90kg 感染心內(nèi)膜炎菌血癥（MRSA）患者，男，27歲，腎功能正常。 6×90=540mg 實際給藥：500mg qd + 50ml NS ivgtt （30min）,說明書,肝功能不全：4mg/kg qd（ABX指南）,,不良反應,罕見速

9、發(fā)過敏反應/超敏反應肌病和橫紋肌溶解：肌痛、肌無力、CPK↑（＞1000或5倍）、腎功能↓，劑量相關嗜酸粒細胞性肺炎：有報道2-4周出現(xiàn)，發(fā)熱、咳嗽、氣短、呼吸困難。周圍神經(jīng)病變國際標準化比值（INR）升高/凝血酶原時間延長,妊娠分級： B級哺乳： 慎用,藥物過量：透析可清除 血透：4小時可清除15%，高通量透析會增加清除量

10、 腹透：48h可消除11%,禁忌：過敏,說明書,最常見：為胃腸道紊亂、注射部位反應、發(fā)熱、頭痛、失眠、暈眩和皮疹等。胃腸道反應主要是其對腸道菌群的影響所致。,不良反應,復雜性皮膚感染 不良反應發(fā)生率＞2%,金黃色葡萄球菌血癥/心內(nèi)膜炎不良反應發(fā)生率＞5%,,說明書,藥物相互作用,協(xié)同作用（體外研究）氨基糖苷類Β-內(nèi)酰胺類藥物利福平不是細胞色素P450的阻滯劑或誘導劑,藥代動力學,線性代謝非時間依賴性3天達穩(wěn)態(tài)波谷濃度

11、,動物研究口服吸收差Cmax（血藥濃度峰值）：58mcg/ml,藥時曲線下面積494mcg hr/ml分布：Vd（表觀分布容積）=0.096L/KG；不透過血腦屏障（動物）。骨組織透過性差（動物）蛋白結合率：92%代謝/排泄：主要以藥物原型自腎臟排泄（78%），極少量代謝為無活性代謝產(chǎn)物。半衰期：8.1h,ABX指南,腎功能不全患者的藥代動力學,肥胖：不用調(diào)整劑量兒童：＜18歲無數(shù)據(jù)老人：無調(diào)整劑量的依據(jù)，＞65歲有效率低

12、，不良反應高,,感染性心內(nèi)膜炎-天然瓣膜-培養(yǎng)陽性,,桑德?？刮⑸镏委熤改?43版,,效果差,感染性心內(nèi)膜炎-天然瓣膜-培養(yǎng)陽性,桑德?？刮⑸镏委熤改?43版,,治療感染性心內(nèi)膜炎的臨床研究,一項回顧性觀察，美國，1160 例中49 例被確診為感染性心內(nèi)膜炎 31例(63% ) 有效 4例( 8%)無效 14例患者( 29%)無法評價一項感染性心內(nèi)膜炎比較120例達托霉素 115例標準療法（ β內(nèi)酰胺類或萬古霉素+慶

13、大霉素）結果：有效性：療效相當MRSA所致的感染性心內(nèi)膜炎：達托霉素的成功率高于標準療法MSSA所致的感染性心內(nèi)膜炎：達托霉素的成功率略低于標準療法MSSA 及MRSA 合并感染：達托霉素的成功率與標準療法相當安全性：達托霉素肌酸激酶水平升高的患者數(shù)多于接受標準療法的患者標準治療的患者中,腎功能損壞的患者數(shù),遠遠超過接受達托霉素,感染性心內(nèi)膜炎治療新藥———達托霉素,中 國 臨 床 藥 理 學 雜 志 　第26卷　第6