炎癥性腸病診治指南

1、炎癥性腸病的治療指南,,,炎癥性腸病的概念,炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease, IBD) —— 病因不清的慢性腸道炎癥，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis, UC)克羅恩病（Crohn’s disease, CD),,臨床表現(xiàn)：腹瀉、腹痛、里急后重，全身及腸外表現(xiàn)結腸鏡： 直腸向上，彌漫分布，連續(xù)病變粘膜活檢：病變限于粘膜層鋇灌

2、腸： 意義漸小化驗： 判斷活動性術后病理：確診,潰瘍性結腸炎,目的,緩解疾病癥狀緩解粘膜炎癥維持疾病處于緩解狀態(tài)重建腸道粘膜屏障的平衡減少復發(fā)和并發(fā)癥提高患者的生存質(zhì)量,治療前的評估,診斷是否正確病變的部位和范圍疾病的嚴重度和活動性腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥,疾病活動指數(shù)的評估,Sutherland疾病活動性指數(shù),,Journal of Gastroenterology and Hepatology， 20

3、06,活動期UC治療方案嚴重度病變范圍遠段 左半廣泛輕度 局部GCS/5-ASA局部GCS/5-ASA口服5-ASA +口服5-ASA（+ 局部治療）中度 局部GCS/5-ASA 口服5-ASA口服GCS （+ 口服5-ASA） + 局部治療（+ 局部治療）重度 局部GCS + 口服口服/靜脈GCS靜脈GCS

4、 5-ASA/GCS（+ 局部GCS）（+ 局部GCS） 難治性 加療程、劑量靜脈GCS/環(huán)孢素靜脈GCS/環(huán)孢素 口服GCS外科手術外科手術,,,,,中華內(nèi)科雜志，2001,活動期的誘導緩解治療,輕、中度直腸炎： 1.首選局部治療。對于輕度、中度的直腸炎患者優(yōu)先選用5-ASA栓劑，1g/d[EL1b, RG B]。另外也可選擇5-ASA泡沫灌腸劑[EL1b],栓劑>泡沫灌

5、腸劑[EL3, RG C] 2. 局部應用5-ASA聯(lián)合口服5-ASA或局部應用類固醇激素的療效明顯優(yōu)于單一應用[EL1b, RG B] 3. 單一口服5-ASA，療效很差[EL1b] 4. 局部應用類固醇激素可以作為二線用藥，用于那些不耐受局部應 用5-ASA的患者,輕、中度左半結腸炎： 1. 口服5-ASA（>2g/d）[EL1a, RG A]＋局部應用氨基水楊酸制劑[EL1b, RG B]為

6、首選治療方案 2. 局部應用5-ASA或類固醇激素也有一定療效，但效果不如聯(lián)合治療[EL1b, RG B] 3. 單一口服氨基水楊酸制劑，療效很差[EL1a, RG A] 4. 如果5-ASA不能獲得很好的療效，可以全身應用皮質(zhì)激素[EL1b, RG C],5-ASA的適宜劑量:SASP 3-6g/天,美沙拉嗪 4-4.8g/天,巴柳氮 6.7g/天,奧沙拉嗪 2g/天,輕、中度廣泛性結腸炎：

7、 1. 口服5-ASA（>2g/d）[EL1a, RG A]＋局部應用5-ASA[EL1b, RG A] 2. 單一口服氨基水楊酸制劑只能誘導少數(shù)患者緩解[EL1a, RG A] 3.如果5-ASA不能獲得很好的療效或那些已經(jīng)采用適當?shù)木S持療法者，可以全身應用皮質(zhì)激素[EL1b, RG C] 4. 重度廣泛性結腸炎患者，需住院治療[EL1b, RG B],重度結腸炎：

8、1. 應住院靜脈應用激素治療（甲強龍60mg/d、氫化可的松400mg/d）[EL1b, RG B],于治療的第三天對其療效進行評價（大便次數(shù)、CRP、腹部平片）[EL2b, RGB]。療程一般為5天 2. 對于不耐受激素或激素抵抗型UC患者，可單一靜脈應用環(huán)孢素（2-4mg/kg/d）[EL1b, RG C] 3. Infliximab 5mg/kg 可以作為有效的救援療法[EL1b, RG B] 4. 如果治

9、療過程中病情惡化或經(jīng)7－10天的住院治療，病情無明顯緩解者，應考慮結腸切除術[EL5, RG D],,,,Therapeutic Pyramid for Active UC,Severe,Moderate,Mild,,Surgery,Cyclosporine,Systemic Corticosteriods,Oral Steroids,Aminosalicylates,治療策略,Infliximab,Infliximab,Topical

10、 Steroids,AZA/6-MP,,,,,,,IV Steroids + Cyclosporine,Aminosalicylates?,,Surgery,Aza / 6-MP,,,Reversing the Therapeutic Pyramid Severe Ulcerative colitis,,有效的控制和維持良好的臨床過程減少并發(fā)癥減少藥物的副作用減少外科手術率,Infliximab,重度結腸炎并發(fā)癥的處理,1

11、.中毒性巨結腸 基本同重度結腸炎的治療，同時加用甲硝唑500mg tid。 治療中臨床、實驗室或影像學資料提示病情加重者，應盡快手術治療 2. 穿孔、出血 內(nèi)科治療無效，應立即手術治療,其它,MTX抗生素肝素干擾素-ａ白細胞洗脫術其它生物制品：Adalimumab、Visilizumab、Alicaforsen、MLN-02、basiliximab、daclizumab,難治性直腸炎和遠段結

12、腸炎,靜脈應用類固醇激素，研究發(fā)現(xiàn)對于難治性直腸炎和遠段結腸炎，靜脈應用類固醇激素明顯快于且優(yōu)于口服藥物或局部藥物治療靜脈應用類固醇激素療效不佳時，可以嘗試應用CsA、tacrolimus或 infliximab,Refractory distal colitis 口服激素6-8周治療后仍存在癥狀，病變部位局限在直腸或左半結腸者,激素依賴型活動性UC,1. 首選硫唑嘌呤（2mg/kg/d）。研究發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤誘導激素依賴型活動

13、性UC緩解的有效率明顯高于5-ASA2. infliximab 和手術治療也可考慮,Steroid-dependent colitis 停用激素3個月內(nèi)復發(fā)者，或在維持疾病不復發(fā)的前提下，3個月內(nèi)激素用量不能減量至相當于10 mg/d強的松的水平,激素(口服)抵抗型UC,1. 應用免疫抑制劑：硫唑嘌呤或6－巰基嘌呤[EL1b, RG B] 2. 靜脈應用激素、infliximab[EL1b, RG B] 或 calcineu

14、rin 抑制劑[EL3, RG C]也可考慮使用 3. 手術治療也應列入考慮范圍,Steroid-refractory colitis 強的松0.75 mg/kg/d治療4周，疾病仍處于活動狀態(tài)，不能緩解者,免疫抑制劑抵抗型UC,1. 手術治療：結腸切除術（更合適）2. Infliximab[EL1b, RG B]：沒有其禁忌癥時,Immunomodulator-refractory colitis 合適劑量的免

15、疫抑制劑（硫唑嘌呤2–2.5mg/kg/d、6-巰基嘌呤0.75–1mg/kg/d）治療滿3個月，疾病仍處于活動狀態(tài)或復發(fā)者,復發(fā)的治療,對于復發(fā)的患者，通常使用初次誘導緩解的治療方案[EL5, RG D]對于早期復發(fā)者（<3月），最好開始應用硫唑嘌呤或6－巰基嘌呤,緩解期的維持治療,目標：在不應用類固醇激素的前提下，維持疾病處于臨床水平[EL1, RG A]及內(nèi)鏡水平[EL2, RG B] 緩解狀態(tài)推薦所有患者

16、接受維持治療[EL1a, RG A]，間歇療法適用于少數(shù)病變局限的患者[EL5, RG D],維持治療的時間,1. 推薦長期使用5-ASA進行維持治療[EL3b, RG C]，長期應用5-ASA可以降低結腸癌的風險[EL4, RG D]2. 由于缺乏足夠的證據(jù)，應用硫唑嘌呤或infliximab維持治療的周期尚未形成共識,手術治療,絕對指征： 內(nèi)科治療無效的大出血、穿孔 明確的或高度懷疑癌變者相對指征：

17、 內(nèi)科最大劑量治療無效的重型結腸炎患者 伴巨結腸的重型結腸炎患者 病情頑固，內(nèi)科治療不能緩解者 不能耐受內(nèi)科治療藥物的副作用者,,UC患者的手術,1/5患者需行結腸切除術 患病10年的手術切除可能19.4% 患病25年的手術切除可能 30% 男性、90年代后發(fā)病者手術可能性更大,癌變的檢測,對病程8－10年以上的廣泛性結腸炎、全結腸炎和病程30－40年以上的左

18、半結腸炎患者，應行檢測性結腸鏡檢查，每年1－2次。組織學檢查發(fā)現(xiàn)有異性增生者，應密切隨訪，如為重度不典型增生，一經(jīng)確認，立即手術治療。,,IBD癌變的危險因素,病變范圍 持續(xù)時間 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 結腸癌家族史 倒灌性回腸炎 腸道炎癥嚴重性,UC治療的基本估計,1、5-ASA為主藥療效40%-80%；2、遠段UC局部治療有效，聯(lián)合治療更好；3、各種5-ASA制劑作用類似，選擇依據(jù)患者耐受

19、性和價格；4、激素用于中重度UC，4周反應率84%，緩解率54%； 1年后延遲反應49%，激素依賴22%；5、Aza或6MP用于激素依賴或抵抗，主要用于維持治療； Cys短期反應率80%，1年后手術率50%；6、內(nèi)科治療失敗率約40%,UC治療尚未解決的問題,1、5-ASA維持治療的最佳劑量，量效關系？2、何種5-ASA對左半UC療效更好？3、重度UC是否需用5-ASA？4、新的生物制劑？5、個體化治療，適時調(diào)

20、整6、外科手術的最佳時機,,中國UC的自然史,復發(fā)率相似 向近端進展過程相似 癌變可能少 PSC發(fā)生少 結腸切除少（病變輕，不愿手術？） 需要大量序貫研究,克羅恩病的治療,治療前的評估,疾病活動性和嚴重度 病變的部位和范圍 腸外并發(fā)癥 既往藥物治療的效果,疾病嚴重度判斷,輕度,中度,重度,,,,回盲部局限性活動性克羅恩病,,,,,,,,,,結腸活動性克羅恩病,輕度者選用5-ASA [EL1b, RG

21、 A]或全身應用皮質(zhì)激素 [EL1a, RG A]中重度復發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)劑[EL1a, RG B]頻繁復發(fā)者，皮質(zhì)激素＋免疫調(diào)節(jié)劑的方案抗-TNF制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療前，部分病人可考慮手術治療 [EL5, RG D],小腸廣泛性活動性克羅恩病,全身應用皮質(zhì)激素加巰基嘌呤或MTX [EL5, RG D]中重度復發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）AZA [EL5, RG D]合適的營養(yǎng)輔助支持治療 [EL4, RG

22、 C]臨床表現(xiàn)提示預后不佳者，盡早應用巰基嘌呤、MTX或抗-TNF制劑 [EL5, RG D]疾病早期，可考慮手術治療,食管、胃十二指腸性活動性克羅恩病,PPI制劑[EL5, RG D]，必要時加用皮質(zhì)激素[EL4, RG C]、巰基嘌呤或MTX [EL4, RG C]重度或激素抵抗者，抗-TNF制劑 [EL4, RG D]伴梗阻癥狀者，可考慮內(nèi)鏡下擴張術或手術治療 [EL4, RG C],抗-TNF制劑,有效性在誘導緩解方面

23、： IFX明顯優(yōu)于安慰劑: 81％ VS 17% N Engl J Med 1997 ADA明顯優(yōu)于安慰劑： 36% VS 12% Gastroenterology 2006 CTZ明顯優(yōu)

24、于安慰劑： 33％ VS 15% Gastroenterology 2005,所有抗-TNF制劑在療效、副反應方面相當，應個體化選擇[EL5, RG D]一種抗-TNF制劑不耐受時，可換另一種抗-TNF制劑[EL1b, RG A]抗-TNF制劑治療失效時，可適當增減劑量[EL5, RG D]或換用其他制劑[EL1b,

25、RG A],抗-TNF制劑小結,,12周內(nèi)可判定抗-TNF制劑是否有效[EL3, RG C]抗-TNF制劑可能會導致機會感染，應特別護理[EL5, RG D]避免長期應用免疫抑制劑加抗-TNF制劑，否則增加T細胞淋巴瘤的發(fā)病風險[EL4, RG D],Natalizumab （ anti-a4 integrin）Alicaforsen (anti-sense oligonucleotide to human ICAM1)Font

26、olizumab (anti-interferon-γ )Ustekinumab (anti-IL12/23 p40 ),其他生物制劑,克羅恩病的手術治療,,手術時機,復雜的、伴并發(fā)癥的CD患者，疾病早期，手術是一種有效的治療手段 [EL4, RG D]復雜的、伴并發(fā)癥的CD患者，推薦多學科聯(lián)合討論交流合作 [EL4, RG D],手術治療與藥物治療,抗-TNF制劑治療中或治療后，術后并發(fā)癥發(fā)生明顯增加，未形成定論[EL3, RG

27、D]潑尼松龍20mg/d >6w，是術后并發(fā)癥發(fā)生的危險因素[EL2b, RG B]手術期間，AZA可繼續(xù)安全應用[EL2b, RG B],術后復發(fā)者,預防是關鍵 [EL1, RG A]，持續(xù)時間≧2年 [EL1b, RG B] ，所有患者術后應戒煙 [EL1a, RG B]預防內(nèi)鏡下或臨床復發(fā)，巰基嘌呤優(yōu)于5-ASA和咪唑類抗生素 [EL1, RG A]有早期復發(fā)危險因素者，應選用AZA或MP [EL3, RG C]回