《惡性綜合癥》

1、惡性綜合征,讀書(shū)報(bào)告 鄧睿 2016-12-16,導(dǎo)語(yǔ),惡性綜合征(NM

2、S)為1960年由一名法國(guó)精神病學(xué)家Delay 首次進(jìn)行報(bào)道，為精神科一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。以持續(xù)高熱、肌肉強(qiáng)直、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、嚴(yán)重心血管癥狀為主要表現(xiàn)。惡性綜合征雖在臨床不多見(jiàn)，但病死率高達(dá)20％，堪稱(chēng)精神科藥物不良反應(yīng)致死的頭號(hào)殺手，與以往相比，現(xiàn)在病死率可能有所下降，究其原因，可能與治療方法不斷優(yōu)化，臨床上對(duì)惡性綜合征重視程度增強(qiáng)，能夠及早識(shí)別惡性綜合征并治療有關(guān)。,致病機(jī)制,①中樞多巴胺受體阻滯：認(rèn)為NMS的發(fā)

3、生與中樞NE、DA、GABA、ACH、5HT等遞質(zhì)的失衡有關(guān)；②骨骼肌功能障礙：神經(jīng)阻滯劑可能影響了患者肌細(xì)胞鈣的運(yùn)轉(zhuǎn)造成了高熱、肌強(qiáng)直、橫紋肌溶解，提示有骨骼肌多種功能障礙。,致病機(jī)制,抗精神病藥占據(jù)了DA受體：抗精神病藥對(duì)DA受體具有高度親和性，使DA不能與其受體正常結(jié)合，改變受體的敏感度，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制DA能遞質(zhì)傳遞的作用。排空或耗竭DA：部分藥物具有此作用，破壞了多巴—膽堿能平衡，使DA的抑制作用減弱，則膽堿能作用占有

4、優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為錐體外系癥狀。腎上腺素能受體受到阻滯：從而產(chǎn)生低血壓、心動(dòng)過(guò)速、尿潴留等自主神經(jīng)癥狀。藥物作用于下丘腦：體溫調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致高熱。,導(dǎo)致惡性綜合征的藥物,幾乎所有的DA拮抗劑都與惡性綜合征的發(fā)生有關(guān)，具體而言，主要分為以下4類(lèi)：第一代抗精神病藥：氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奮乃靜等。第二代抗精神病藥：氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平等。治療惡心、胃癱的多巴胺受體阻滯藥物：丙氯拉嗪、異丙嗪、曲美芐胺、硫乙拉嗪、甲氧氯

5、普胺等。治療心境障礙藥物：阿莫沙平、碳酸鋰等?？傮w而言，因單一用藥而導(dǎo)致的惡性綜合征，絕大多數(shù)因?yàn)樗幬锛恿窟^(guò)快。抗精神病藥的劑量過(guò)大、加量過(guò)快、胃腸道外給藥，合并用藥或頻繁換藥，也容易導(dǎo)致惡性綜合征的發(fā)生。,危險(xiǎn)因素,興奮躁動(dòng)、拒食拒飲、軀體耗竭、約束，脫水。既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA活動(dòng)及受體功能異常。既往存在腦器質(zhì)性疾病或發(fā)生過(guò)惡性綜合征，有家庭聚集現(xiàn)象，有基因易感素質(zhì)。合并軀體疾病：高血壓、心臟病等。,危險(xiǎn)因素,引

6、起NMS 的主要藥物以抗精神病藥最為常見(jiàn)，其他還有鋰鹽、卡馬西平、抗抑郁劑等?？咕癫∷幬镏袔缀跛械乃幬锞梢餘MS ，尤其是高效價(jià)低劑量的抗精神病藥物，其中以氟哌啶醇居多。通常認(rèn)為：口服、肌注、靜脈給藥均可引起NMS。但肌注及靜脈注射時(shí)更易于發(fā)生。NMS 往往出現(xiàn)在更換抗精神病藥物的種類(lèi)或加量過(guò)程中以及合并用藥時(shí)（如鋰鹽合并氟哌啶醇） 。興奮、拒食、營(yíng)養(yǎng)狀況欠佳、既往有腦器質(zhì)性疾病的病人在使用抗精神病藥物、抗抑郁藥物時(shí)更易發(fā)生，

7、男女無(wú)差異，各年齡均可發(fā)生。,臨床表現(xiàn),惡性綜合征以持續(xù)發(fā)熱、肌肉強(qiáng)直、震顫、嚴(yán)重心血管癥狀和自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最具特征性。自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：大量出汗、尿潴留、心跳快（超過(guò)基線50%）、心動(dòng)過(guò)速（超過(guò)基線25%），血壓波動(dòng)（在24h內(nèi)，收縮壓變化>25mmHg或舒張壓>20mmHg），流涎及皮脂腺增多等。意識(shí)障礙：昏睡、譫妄、昏迷。開(kāi)始以意識(shí)范圍縮窄、注意受損、行為紊亂為主，逐漸從興奮轉(zhuǎn)向抑制，直至昏迷。嚴(yán)重椎體外

8、系癥狀：肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能、木僵、緘默、構(gòu)音或吞咽困難。高熱、腎衰、循環(huán)系統(tǒng)衰竭等,檢查,沒(méi)有特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但這些指標(biāo)可以供參考：白細(xì)胞增高、肌酸激酶增高（常為正常值的4倍以上）、肌紅蛋白增高、代謝性酸中毒、缺氧、血清鐵濃度降低、兒茶酚胺水平增高。腦脊液分析和神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果一般都是正常的。腦電圖檢查顯示與代謝性腦病相一致的彌漫性慢波。,NMS的診斷標(biāo)準(zhǔn),在臨床上影響較大的主要是Levenson、Addoniz-izio

9、及DSM-Ⅳ三個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。 其中，Levenson的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括三個(gè)主要癥狀：發(fā)熱、肌強(qiáng)直、血清肌酸磷酸激酶(CPK)升高；六個(gè)次要癥狀：心動(dòng)過(guò)速、血壓不正常、呼吸困難、意識(shí)改變、多汗、白細(xì)胞增高，三個(gè)主要癥狀同存或兩個(gè)主要癥狀加上四個(gè)次要癥狀同存，加上用藥史（一般為72小時(shí)內(nèi)使用過(guò)多巴胺拮抗劑）和必要的排除診斷后，提示有NMS的可能； 在此基礎(chǔ)上，Addonizizio(1985年)用錐外癥狀(肌強(qiáng)直、震顫)代替

10、了肌強(qiáng)直，另提出了尿失禁也具有診斷意義； 相對(duì)而言DSM-IV的診斷標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格一些，要求肌強(qiáng)直與體溫增高同時(shí)出現(xiàn)，并有下述癥狀中的兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上(多汗、吞咽困難、震顫、尿失禁、意識(shí)改變、緘默、心動(dòng)過(guò)速、血壓升高或不穩(wěn)定、白細(xì)胞增高、肌肉損傷的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，如CPK增高)，更適合于較為典型的病例。,診斷,目前，在臨床工作中，常采用下述診斷標(biāo)準(zhǔn)：A 發(fā)病7 天之內(nèi)應(yīng)用了抗精神病藥物(應(yīng)用長(zhǎng)效注射抗精神病藥物為4 周之內(nèi)) ；B

11、高熱，體溫≥38 ℃；C 肌肉強(qiáng)直；D 具有下述癥狀之中的3 項(xiàng)或3 項(xiàng)以上： (1) 意識(shí)改變； (2) 心動(dòng)過(guò)速； (3) 血壓上升或降低； (4) 呼吸急促或缺氧；(5) CPK增高或肌紅蛋白尿； (6)WBC 增高； (7) 代謝性酸中毒。E 以上癥狀不是由全身性疾病或者神經(jīng)科疾病所致。,鑒別,病毒性腦炎：具有病毒感染的前驅(qū)癥狀，還有頭疼、腦膜刺激征、癲癇發(fā)作，可有神經(jīng)系統(tǒng)的定位體征，經(jīng)常出現(xiàn)腦脊液及神經(jīng)影像學(xué)改變。原發(fā)

12、性惡性緊張癥：原發(fā)性惡性緊張癥是由精神障礙的進(jìn)展所致，其臨床表現(xiàn)類(lèi)似惡性綜合征，有人認(rèn)為，惡性綜合征可被定義為藥物引起的一種醫(yī)源性惡性緊張癥。惡性高熱綜合征：為一種遺傳性疾病，當(dāng)吸入麻醉劑后，其特征是體溫極速升高、潮氣末二氧化碳濃度升高、肌張力亢進(jìn)、高熱和代謝性酸中度。體檢時(shí)，皮膚往往呈現(xiàn)為發(fā)紺區(qū)與鮮紅色斑形成對(duì)比的花斑狀。5-HT綜合征：具體可見(jiàn)「精神時(shí)間」以往的文章：全面阻擊5-HT綜合征,治療：支持和對(duì)癥治療,補(bǔ)液、糾正電

13、解質(zhì)紊亂：大多數(shù)惡性綜合征患者在急性期都具有脫水的表現(xiàn)，那么補(bǔ)液支持、糾正電解質(zhì)紊亂是關(guān)鍵。能自行攝水的患者：鼓勵(lì)其多喝水，在補(bǔ)液同時(shí)，還可以降低抗精神病藥物的血藥濃度。出現(xiàn)橫紋肌溶解或尿肌紅蛋白增高的患者：可進(jìn)行血透，改善腎功能。血管內(nèi)脫水和急性腎衰竭：監(jiān)測(cè)CVP，并補(bǔ)液，重癥患者通過(guò)使用適量的利尿劑，補(bǔ)液的同時(shí)，也維持了尿量。,,注意K+及Mg2+含量：患者進(jìn)食過(guò)少、汗腺排泄過(guò)多及肌肉震顫導(dǎo)致乳酸生成增多，H+-K+交換增

14、強(qiáng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低鉀血癥；而低鉀往往伴隨低鎂的發(fā)生，低鎂可使神經(jīng)細(xì)胞興奮性增高，并且鎂離子具有中樞抑制作用和神經(jīng)肌肉接頭的阻斷作用。適當(dāng)補(bǔ)鉀和補(bǔ)鎂可減輕患者肌強(qiáng)直?？垢腥荆涸S多惡性綜合征的患者可出現(xiàn)肌強(qiáng)直，可引起患者吞咽困難或唾液及氣道分泌物增加，導(dǎo)致發(fā)生吸入性肺炎， 因此抗感染治療也是非常必要的。發(fā)熱的處理：因?yàn)樗幬镒饔糜谙虑鹉X使體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，導(dǎo)致體溫持續(xù)升高，持續(xù) 40℃以上的高熱可導(dǎo)致中樞以及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)和周?chē)鹘M織發(fā)

15、生不可逆變性。一般的解熱藥物無(wú)效，需要進(jìn)行物理降溫，如冰枕和冰袋等，不建議使用東莨菪堿及鹽酸苯海索，這兩種藥可以抑制汗腺分泌，加重高熱。若支持和對(duì)癥治療不能緩解，可考慮使用下面的治療措施。,藥物治療,苯二氮卓類(lèi)藥物：如勞拉西泮，是急性惡性綜合征，尤其是伴有輕度緊張癥狀患者的一線治療藥物。DA受體激動(dòng)劑：溴隱亭和金剛烷等DA受體激動(dòng)劑可逆轉(zhuǎn)惡性綜合征患者的帕金森癥狀，促進(jìn)患者的康復(fù)時(shí)間，減少病死率。肌肉松弛劑：當(dāng)患者具有極度高

16、熱，肌強(qiáng)直和高代謝狀態(tài)時(shí)，可使用硝苯呋海因，可快速逆轉(zhuǎn)高熱和肌強(qiáng)直，還可以與苯二氮卓類(lèi)藥物或DA受體激動(dòng)劑合用，但不建議與鈣通道阻滯聯(lián)用，可能會(huì)導(dǎo)致心血管衰竭。在使用時(shí)不建議過(guò)早停藥，因其可導(dǎo)致癥狀反復(fù)，主要不良反應(yīng)為呼吸功能及肝功能損害。需要注意的是，禁用于COPD、重癥肌無(wú)力及肌病患者。,電休克治療,一些研究提示，電休克對(duì)于支持和對(duì)癥、藥物治療無(wú)效的患者，使用電休克治療有效，同時(shí)也可以用于原發(fā)性惡性緊張癥、殘留型緊張癥和帕金森病

17、。值得注意的是，2007年發(fā)表于美國(guó)精神病學(xué)雜志上的一篇文章提示，對(duì)于存在橫紋肌溶解的患者，在進(jìn)行麻醉時(shí)使用琥珀膽堿需要注意高鉀血癥和心血管并發(fā)癥。,預(yù)后,一般而言，在停用了抗精神病藥之后，大多數(shù)患者都能自行緩解，平均恢復(fù)時(shí)間為7-10天，大多數(shù)都能在一周內(nèi)恢復(fù)，幾乎所有的患者都能在1個(gè)月能恢復(fù)。若患者使用的是長(zhǎng)效制劑，恢復(fù)時(shí)間可能會(huì)有所延長(zhǎng)。在2015年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)年會(huì)（AAN 2015）上還報(bào)告了致惡性綜合征預(yù)后不良