腫瘤臨床試驗(yàn)中三個(gè)實(shí)際問(wèn)題的統(tǒng)計(jì)方法研究.pdf

1、據(jù)WHO官方網(wǎng)站公布的信息，惡性腫瘤目前在世界范圍內(nèi)是導(dǎo)致死亡的最主要的原因之一。2008年約有760萬(wàn)人死于惡性腫瘤，約占總死亡人數(shù)的13％；預(yù)計(jì)到2030年，世界范圍內(nèi)死于惡性腫瘤的人數(shù)將超過(guò)1100萬(wàn)人。調(diào)查顯示，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病數(shù)正以年均3％～5％的速度遞增。在城市，肺癌、胃癌和乳腺癌的發(fā)病率最高；在農(nóng)村，胃癌、食管癌和肝癌是前三位的高發(fā)癌癥。因此，針對(duì)抗腫瘤治療方法的研究越來(lái)越引起了社會(huì)各界的廣泛重視。
　　 尋找抗腫

2、瘤治療效果證據(jù)的最安全最有效的途徑是臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的主要目的是研究治療的有效性與安全性。腫瘤臨床試驗(yàn)作為臨床試驗(yàn)的一個(gè)特殊分支，具有自己的特點(diǎn)：首先，結(jié)局指標(biāo)往往是某結(jié)局事件發(fā)生的時(shí)間；其次，隨訪時(shí)間通常較長(zhǎng)，病人在隨訪中更容易發(fā)生刪失，因此最常用的分析方法是生存分析。
　　 由于腫瘤臨床試驗(yàn)的特殊性，在腫瘤臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析中，可能遇到各種各樣的問(wèn)題。到目前為止，仍然存在一些問(wèn)題尚未解決。本論文的目的就是探索與研究在

3、腫瘤臨床試驗(yàn)中遇到的三個(gè)問(wèn)題的解決方法。
　　 第一個(gè)問(wèn)題，在一類(lèi)探索新治療有效性的研究中，研究者為在常規(guī)治療下發(fā)生了進(jìn)展(一般定義為腫瘤增大25％)的帶瘤病人嘗試新的治療，為了在有限的成本下能夠?qū)π轮委煹男ЧM(jìn)行評(píng)價(jià)，研究者怎樣利用這些病人在之前接受的常規(guī)治療下的腫瘤進(jìn)展時(shí)間或其相關(guān)函數(shù)作為對(duì)照，與新治療下的腫瘤進(jìn)展時(shí)間或其相關(guān)函數(shù)進(jìn)行比較，來(lái)對(duì)新治療的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。
　　 在比例風(fēng)險(xiǎn)假定成立時(shí)，給出了相關(guān)生存數(shù)據(jù)在非

4、劣性假設(shè)下，用非參數(shù)的加權(quán)秩檢驗(yàn)進(jìn)行分析的方法，對(duì)新治療的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。并且通過(guò)隨機(jī)模擬的方法對(duì)檢驗(yàn)的效果進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)效果很好。該方法不僅限于以上情形，更可以應(yīng)用于任何配對(duì)或相關(guān)生存數(shù)據(jù)的非劣性假設(shè)檢驗(yàn)中。
　　 另外，在無(wú)刪失和存在刪失的條件下，分別給出了非劣性假設(shè)檢驗(yàn)相關(guān)生存數(shù)據(jù)所需樣本量的計(jì)算公式，并在計(jì)算出的樣本量下通過(guò)隨機(jī)模擬并計(jì)算實(shí)際的統(tǒng)計(jì)效能(power)。從結(jié)果中不難看出計(jì)算出的樣本量完全能夠滿足power的

5、要求。因此，給出的樣本量公式可以為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供參考。利用一個(gè)乳腺癌臨床試驗(yàn)的例子說(shuō)明了檢驗(yàn)的方法及樣本量計(jì)算公式的可行性。
　　 第二個(gè)問(wèn)題，在臨床試驗(yàn)得到的配對(duì)或相關(guān)生存數(shù)據(jù)中，如果不滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定，對(duì)隨訪過(guò)程中任意時(shí)間點(diǎn)上的風(fēng)險(xiǎn)比可能更感興趣。針對(duì)在比例風(fēng)險(xiǎn)假定不滿足時(shí)，如何計(jì)算任意時(shí)間點(diǎn)上的風(fēng)險(xiǎn)比的問(wèn)題，給出了不需要比例風(fēng)險(xiǎn)模型假定的非參數(shù)的核方法來(lái)估計(jì)任意時(shí)間點(diǎn)上的風(fēng)險(xiǎn)比的及其置信區(qū)間。目前為止，這種核方法僅被用

6、于當(dāng)兩個(gè)治療組的生存時(shí)間獨(dú)立的情形之下。
　　 將非參數(shù)核方法用于估計(jì)邊際風(fēng)險(xiǎn)率，并將近年來(lái)提出的MOVER方法用在構(gòu)造兩個(gè)相關(guān)的生存數(shù)據(jù)在隨訪過(guò)程中任意時(shí)間點(diǎn)的邊際風(fēng)險(xiǎn)率之比的置信區(qū)間中。在構(gòu)造單個(gè)邊際風(fēng)險(xiǎn)率的置信區(qū)間時(shí)，分別采用了“delta”法與“transform”法。通過(guò)隨機(jī)模擬，可以看出當(dāng)樣本量很大并且時(shí)間點(diǎn)不是很靠近邊界時(shí)，兩種方法的效果都很好。也將這兩種方法運(yùn)用于實(shí)際的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，用以說(shuō)明其可行性。
　

7、　 第三個(gè)問(wèn)題，在平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，將病人隨機(jī)分為兩組，新治療組與對(duì)照治療組，在中期分析中，發(fā)現(xiàn)所試驗(yàn)的治療比對(duì)照治療好，使得原來(lái)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)不得不終止，并允許對(duì)照治療的病人選擇開(kāi)始接受新治療。此時(shí)，由于隨訪時(shí)間較短，得到的僅是治療的短期療效指標(biāo)的結(jié)果，為了觀察新療法的長(zhǎng)期效果，因此繼續(xù)對(duì)病人進(jìn)行觀察。希望能得到如果沒(méi)有發(fā)生治療轉(zhuǎn)換，一直繼續(xù)隨訪，最終如何評(píng)價(jià)兩種治療效果的差異。
　　 比較了利用反事實(shí)風(fēng)險(xiǎn)率構(gòu)造的SCC法、

8、利用逆概率刪失加權(quán)的IPCW方法和簡(jiǎn)單ITT法、在ITT集上調(diào)整了與治療轉(zhuǎn)換和結(jié)局都有關(guān)的協(xié)變量的COX回歸相比的效果。通過(guò)隨機(jī)模擬，發(fā)現(xiàn)SCC法與IPCW法都能校正治療轉(zhuǎn)換效應(yīng)，并且與ITT和COX相比更加能夠反映兩種治療的真實(shí)差異。于是，雖然SFDA要求使用ITT法進(jìn)行分析，但在遇到病人發(fā)生治療轉(zhuǎn)換時(shí)，SCC與IPCW法可依作為ITT法的補(bǔ)充。也將SCC法與IPCW法用于解決加拿大國(guó)家癌癥研究所的臨床試驗(yàn)組(NCIC CTG)負(fù)責(zé)的