抗CD3單克隆抗體預(yù)處理清除CCR7+DC預(yù)防GVHD研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級博士學(xué)位論文抗CD3單克隆抗體預(yù)處理清除CCR7DC預(yù)防GVHD研究Pre—conditioningwithantiCD3monoelonalantibodydepletesCCR7十DCandpreventsGVHD課題來源：國家自然科學(xué)基金面上項目(30971300)國家自然科學(xué)基金青年基金(81000231)美[雪CityofHope國家醫(yī)學(xué)中心Nasvig989398專業(yè)名稱學(xué)位申請人指導(dǎo)教師答辯委員會主席

2、答辯委員會成員內(nèi)科血液病學(xué)劉燦劉啟發(fā)教授DefuZeng教授黃曉軍教授周淑蕓教授孟凡義教授李揚(yáng)秋教授杜欣教授論文評閱人尹松梅教授譚獲教授馮茹教授2012年4月28日廣州摘要受者組織內(nèi)DC上調(diào)表達(dá)CCR7，同時淋巴結(jié)內(nèi)CCR7配體CCLl9，CCL21表達(dá)水平亦升高，介導(dǎo)DC從組織遷移至引流淋巴結(jié)，誘導(dǎo)供者T細(xì)胞表達(dá)組織特異性歸巢與趨化因子受體。在MLN中，供者T細(xì)胞主要與受者CDl03DC作用，上調(diào)表達(dá)胃腸道特異性歸巢受體，如ct418

3、7，CCR9。在外周淋巴結(jié)(PLN)中，供者T細(xì)胞與受者DC作用后上調(diào)表達(dá)皮膚歸巢受體，如E配體，P配體，CCL4，CCLl0?；罨墓┱逿細(xì)胞繼而遷移至上皮組織如腸道、皮膚，導(dǎo)致GVHD損傷。本課題組前期研究表明在移植前應(yīng)用Fc受體結(jié)合(FB)型CD3單抗全身照射(TBI)預(yù)處理能使MLN和PLN中供者T細(xì)胞下調(diào)表達(dá)胃腸道和皮膚歸巢趨化因子受體，有效減少供者T細(xì)胞遷移至腸道、皮膚等GVHD靶器官中，從而減輕GVHD損傷，而大部分供者T

4、細(xì)胞存留于惡性白血病或淋巴瘤細(xì)胞殘留的淋巴造血組織中，識別殺傷腫瘤細(xì)胞，介導(dǎo)GVL效應(yīng)。這表明移植前FB型CD3單抗治療可以有效預(yù)防GVHD保留GVL效應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在MLN中CDl03DC包括CCR7DC和CCRTDC亞群，而在PLN中所有的DC均為CDl03‘，但也包括CCR7DC和CCRTDC亞群。體內(nèi)外實驗證實在這兩個亞群中僅CCR7DC可誘導(dǎo)供者T細(xì)胞表達(dá)歸巢趨化因子受體。此外，前期研究也表明FB型CD3單抗能特異性清除淋

5、巴結(jié)中的CCR7DC。因此我們推測FB型CD3單抗預(yù)處理預(yù)防GVHD發(fā)生及GVL效應(yīng)的保留與CCR7DC清除相關(guān)，但CCR7DC清除機(jī)制及CCR7DC在GVHD中的作用尚不清楚。文獻(xiàn)報道在嚙齒類動物和人體內(nèi)，F(xiàn)B型CD3單抗治療后可引起T細(xì)胞活化，釋放白介素2(IL2)，TNFct，IFN丫，白介素6(IL6)，引起“細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合癥”。非Fc受體結(jié)合(FNB)型CD3IgG3具有與FB型CD3單抗(克隆1452C11)相同的可變區(qū)，