拉米夫定耐藥后補救治療中HBV準種的演變及耐藥模式的特點.pdf

1、目的:探討LAM耐藥后補救治療中HBV準種的演變特點及耐藥變異模式的特點。
　　 方法:選擇7例LAM耐藥后采用不同補救治療方案的患者,收集補救治療中不同時間點的幾份血清,收集15例LAM耐藥后聯合或單用ADV補救治療應答欠佳的患者補救治療過程中的血清,對HBV聚合酶基因逆轉錄酶區(qū)進行PCR擴增克隆并測序,結合臨床用藥分析序列變異,探討7例LAM耐藥后采用不同補救治療方案的患者HBV準種演變的特征及15例聯合或單用ADV補救治療

2、患者的耐藥模式特點。
　　 結果:7例患者HBV準種演變的結果如下,患者1在聯合ADV治療22周時以60％(6/10)的M204I+L80I為主,在LdT治療10周時檢測出57％(4/7)的L180M,在ETV治療7、21周時M204I+L180M+L80I所占比例分別為100％(5/5)、33％(4/12)?；颊?在LAM耐藥時以80％(8/10)的M204V+L180M為主,后與ADV聯合治療,11周時測出80％(8/10)

3、的克隆為M204V+L180M+G173L,89周時檢測變異株M204V+L180M+T184S和M204V＋L180M分別為25％(2/8)、75％(6/8),119周時換用ETV,同時予胸腺肽調節(jié)免疫治療,12周后病毒演變?yōu)橐吧?10/10)?；颊?在LAM耐藥時全部為M204I+L80I(10/10),聯合ADV治療20周時均為野生株(9/9),但36周義出現耐藥變異M204I+L80I(11/11),54周時檢測到M204I+

4、L80I(90％,9/10)和M204I+L80I+N236T(10％,1/10)?；颊?在LAM耐藥時以M204I(9/10)為主,聯合ADV治療22周時M204I+L80I+L180M和M204I+L801分別為56％(5/9)、44％(4/9)?；颊?在聯合ETV0.5mg/d治療8周時M204V+L180M+G173L和M204V+L180M分別為55％(6/11)、45％(5/11),換用ETV1mg/d治療,16、44周時均

5、為M204V+L180M+G173L(10/10、7/7)?；颊?和7在LAM耐藥時均為M204V+L180M+G173L(6/6、10/10),患者6在單用ADV補救治療70周時出現病毒反彈,檢測到 M204V+L180M+G173L+N236T(60％,6/10)與M204V+L180M+G173L(40％,4/10),后采用ADV聯合ETV治療,聯合治療36周時測出M204V+L180M+G173L(90％,9/10),并出現多重

6、耐藥變異M204V+L180M+T184G+N236T(10％,1/10)。患者7在單用ADV治療15周時M204V+L180M+G173L(90％,9/10),并出現10％(1/10)雙重耐藥變異M204V+L180M+G173L+N236T,48周時出現40％(4/10)的M204V+L180M+G1731L+N236T和60％(6/10)的M204V+L180V+G173L。15例ADV補救治療患者的耐藥模式特點如下,單用ADV組

7、選擇出A181T+N236T、A181V、A181T等模式的ADV耐藥變異,而聯合治療組中主要檢測出M204V+L180M、M204V+L180M+L229V、M204I+L801、M204V+L180M+V207I等LAM耐藥變異模式。另外在聯合治療組的3份血清中20％的克隆上同時出現對LAM和ETV耐藥的變異,分別為M204V+L180M+G173L+S202G(2/10)、M204V+L180M+T184S(2/10)和M204I

8、+L80I+T184I(2/10)。兩組中各有一份未檢測出已知耐藥變異的血清,在它們的測序結果中發(fā)現所有克隆均出現1269L變異,且其中單用組中所有克隆均出現P109S變異。
　　 結論:對于7例LAM耐藥后采用不同的補救治療方案的患者,LAM耐藥后補救治療中HBV原耐藥變異不易消失,且在此基礎上容易篩選出交叉耐藥株或多重耐藥株,它的出現影響補救治療的應答甚至導致補救治療的失敗。LAM耐藥后ADV治療病毒學應答欠佳的患者中,單用