國產(chǎn)匹伐他汀鈣片的人體藥動學研究.pdf

1、匹伐他汀(Pitavastatin)是2003年7月上市的新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，藥物動力學性質(zhì)優(yōu)良，具有肝細胞選擇性，且毒性低，安全性和良好，具有抗動脈粥樣硬化、促血管生成和抗炎作用。現(xiàn)就匹伐他汀的藥理、定量分析方法和臨床研究綜述。 建立液相色譜—串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-MS/MS)測定人血漿中匹伐他汀的濃度，對國產(chǎn)匹

2、伐他汀鈣片在中國健康志愿者中單次口服不同劑量時的藥代動力學特點進行評價。 1.血漿中匹伐他汀(HPLC-MS/MS)測定方法的建立血漿樣品用乙腈蛋白沉淀法進行預處理。以ZORBAXSB-C18(4.6mm×150mm，1.8μm)色譜柱為分析柱，流動相：甲醇-0.1％甲酸水溶液(85:15，v/v)，流速：0.4mL·min-1，通過電噴霧離子源(ESI)以多重反應(yīng)選擇離子檢測(MRM)。正離子模式下匹伐他汀、內(nèi)標帕羅西汀母離子

3、及子離子m/z分別為422.0→290.1，330.1→192.1。方法確證包括特異性、標準曲線的制備、基質(zhì)效應(yīng)考察、絕對回收率、相對回收率試驗及樣本穩(wěn)定性考察等，均符合人體藥動學研究要求。 2.匹伐他汀鈣片藥代動力學研究經(jīng)浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批同意，12例健康志愿者單次口服匹伐他汀鈣片1mg、2mg、4mg，用HPLC-MS/MS法測定匹伐他汀的血藥濃度，并采用DAS2.0軟件，以二室模型計算主要藥代動力學參

4、數(shù)。 1.匹伐他汀在0.15ng·mL-1～150ng·mL-1內(nèi)線性良好，方法的最低檢測濃度0.06ng·mL-1，方法回收率在95.6％～102.8％之間，日內(nèi)、日間精密度(RSD)均小于8.78％。 2.單劑量口服1mg、2mg和4mg匹伐他汀鈣片的主要藥代動力學數(shù)據(jù)：t1/2β分別為(11.39±7.66)h、(10.00±7.30)h和(11.30±7.95)h，Cmax分別為(30.48±11.66)ng·m

5、L-1、(60.80±22.97)ng·mL-1、和(120.98±35.51)ng·mL-1，Tmax分別為(0.833±0.289)h、(0.729±0.198)h、和(0.854±0.458)h，K10分別為(0.299±0.144)h-1、(0.217±0.0454)h-1、和(0.318±0.120)h-1，AUC0→t分別為(93.19±26.61)ng·mL-1·h、(179.5±52.85)ng·mL-1·h、和(364

6、.4±94.74)ng·mL-1·h，AUC0→∞分別為(96.70±27.42)ng·mL-1·h、(183.3±53.62)ng·mL-1h、和(372.9±95.84)ng·mL-1·h，MRT0→t分別為(10.82±1.24)h、(10.05±1.13)h、和(10.05±1.76)h，MRT0→∞分別為(13.98±2.08)h、(11.90±1.87)h，和(12.09±2.05)h，CL/F分別為(0.0151±0.00

7、64)L·h-1、(0.0152±0.0036)L·h-1、和(0.0149±0.0050)L·h-1，V/F分別為(0.2154±0.128)L、(0.2195±0.1699)L、和(0.2293±0.1709)L。 3.安全性評價：整個試驗在醫(yī)護人員監(jiān)護下進行，11名志愿者在試驗過程中未觀察到明顯不良反應(yīng)，耐受性較好，受試者各項生化指標、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖在試驗前后無顯著差異。其中一位志愿者在試驗結(jié)束體檢時發(fā)現(xiàn)磷酸肌酸激