復(fù)方丹參制劑對(duì)氟伐他汀臨床群體藥動(dòng)學(xué)特征的影響.pdf

1、背景：
　　氟伐他汀（ fluvastatin，F(xiàn)V）在體內(nèi)主要由有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟發(fā)揮調(diào)血脂療效，OATP1B1的單核苷酸基因多態(tài)性影響FV在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。本課題組前期離體研究表明，丹參素能誘導(dǎo)OATP1B1表達(dá)，但丹參制劑對(duì) FV的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝的影響尚未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。臨床常用丹參制劑合并FV治療高脂血癥，其對(duì)FV在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響亦未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在探究OATP1B1基因多態(tài)

2、性和合并丹參制劑對(duì)FV在高脂血癥患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，而臨床患者的病例數(shù)據(jù)較難收集，故采用群體藥動(dòng)學(xué)和遺傳藥理學(xué)相結(jié)合的研究思路，展開(kāi)復(fù)方丹參制劑對(duì)FV臨床群體藥動(dòng)學(xué)特征的影響研究。
　　目的：
　　通過(guò)多中心收集高脂血癥患者口服口服40mg或80mgFV后的臨床病例報(bào)告和血樣標(biāo)本等數(shù)據(jù)，應(yīng)用NONMEM軟件建立FV群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，并考察各影響因素對(duì)FV藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響的貢獻(xiàn)大小，嘗試為臨床制定個(gè)體化給藥方案提供理論

3、支持。
　　方法：
　　1.建立高脂血癥患者服用丹參制劑合并氟伐他汀臨床試驗(yàn)方案，按方案收集高脂血癥患者口服FV前、服藥后第14天、第21天、第28天的血樣標(biāo)本和臨床病例報(bào)告。
　　2.建立LC-MS/MS方法檢測(cè)FV血漿藥物濃度；采用RFLP-PCR方法檢測(cè)OATP1B1第3外顯子388A>G、第5外顯子521T>C位點(diǎn)基因突變情況。
　　3.以FV血藥濃度數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，比較目標(biāo)函數(shù)值（OBJ，objective

4、 function value）和模型擬合優(yōu)度，選擇最優(yōu)的房室模型為結(jié)構(gòu)模型。應(yīng)用 NONMEM程序建立氟伐他汀PPK基礎(chǔ)模型，考察性別、年齡等45個(gè)因素對(duì)FV群體藥動(dòng)學(xué)的影響?；A(chǔ)模型中納入?yún)f(xié)變量建立最終 PPK模型，采用自舉法（Bootstrap）方法抽樣500次進(jìn)行模型驗(yàn)證，并采用可視化預(yù)測(cè)檢查（VPC）進(jìn)一步評(píng)價(jià)氟伐他汀PPK模型擬合優(yōu)度。
　　4分析所篩選協(xié)變量對(duì)氟伐他汀群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。
　　結(jié)果：
　

5、　1.2014年12月~2015年10月共收集52例服用FV高脂血癥患者的52份CRF，164份血樣標(biāo)本，測(cè)到服藥后血藥濃度點(diǎn)為112個(gè)。52名高脂血癥患者均為漢族，男女比率為23/29，平均年齡為61.86±9.06歲。
　　2.本研究所建立的氟伐他汀LC-MS/MS檢測(cè)方法具有較高的靈敏度和專屬性，檢測(cè)下限為0.5ng/mL。OATP1B1388 A>G、OATP1B1521T>C突變者有7、9名，分別占全部高脂血癥患者的13

6、.5％、17.3%。
　　3. FV在高脂血癥患者體內(nèi)的群體藥代動(dòng)力學(xué)可用一房室模型描述，個(gè)體間變異符合乘法模型。篩選出合并丹參素給藥、年齡、OATP1B1388A>G、OATP1B1521T>C、4個(gè)因素對(duì)FV的PPK參數(shù)有顯著影響。氟伐他汀的清除率和分布容積的群體典型值分別為0.116L/h和4.16×103L。自舉法驗(yàn)證500次結(jié)果與模型預(yù)測(cè)值相符。
　　4.合并使用丹參制劑后清除率上升22%、老年人（68.85±12

7、.31歲）較年輕人（54.32±15.78）分布容積上升75%、OATP1B1388A>G突變后清除率降低57%、OATP1B1521T>C突變后分布容積下降49.5%。
　　結(jié)論：
　　1.本研究建立的氟伐他汀群體藥代動(dòng)力學(xué)模型穩(wěn)定性好，可為臨床合理使用氟伐他汀提供一定理論基礎(chǔ)。
　　2.合并丹參制劑可顯著升高氟伐他汀清除率，可能與其誘導(dǎo)OTAP1B1表達(dá)有關(guān)。
　　3.老年人較年輕人分布榮容積顯著上升，可能與