SLCO1B1基因多態(tài)性對瑞格列奈藥動學的影響以及PPAR-γ2和PTPRD基因多態(tài)性對吡咯列酮療效的影響.pdf

1、藥物基因組學（pharmacogenomics）是研究個體遺傳差異與藥物效應(yīng)之間相互關(guān)系的學科。主要研究編碼整個基因組范圍內(nèi)所有編碼與藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運、效應(yīng)相關(guān)蛋白質(zhì)的基因，其主要分子基礎(chǔ)是基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)。
　　瑞格列奈是一種非磺酰脲類促胰島素分泌劑，廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療。人體試驗提示瑞格列奈藥動學存在顯著的個體差異。我們認為除了人口統(tǒng)計學、個體病理生理不

2、同所致的差異外，其中遺傳差異主要源自負責其轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運體OATP1B1和MDR1以及負責其代謝的代謝酶CYP3A4，CYP2C8和UGT1A1的基因突變。
　　為了綜合評價這些影響因素對瑞格列奈藥動學的影響，我們擬采用群體藥動學(Population pharmacokinetics，PPK)分析方法。PPK是將經(jīng)典的藥代動力學原理與統(tǒng)計學模型結(jié)合分析，研究藥物在某一特定群體中的動力學特征，最終建立數(shù)學模型來定量評價各因素對藥物藥動

3、學的影響。
　　我們整合了4項瑞格列奈的Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)，采用群體藥動學方法綜合評價了SLCO1B1 c.521T＞C和c.388A＞G, CYP3A4*1G，MDR1 G2677T/A和C3435T，UGT1A1*6和*28對瑞格列奈藥動學的影響。獲得SLCO1B1多態(tài)影響了瑞格列奈藥動學的結(jié)果后，在穩(wěn)轉(zhuǎn)OATP1B1的HEK293細胞系上開展瑞格列奈攝取抑制試驗，并選出厄貝沙坦和羅紅霉素兩個OATP1B1的抑制劑，進行與瑞格列

4、奈的藥物相互作用研究。
　　吡格列酮是一種新型胰島素增敏藥物，屬于噻唑烷二酮(TZD)類藥物，臨床上廣泛用于治療2型糖尿病。有研究報道，吡格列酮治療2型糖尿病患者的療效具有顯著個體差異。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ2(PPAR-γ2)基因是吡格列酮的靶基因。蛋白酪氨酸磷酸酶受體D(PTPRD) rs17584499是一個由中國漢族人群的GWAS研究篩選出的與2型糖尿病強相關(guān)的新基因位點。為此我們研究PPAR-γ2rs180128

5、2和PTPRD rs17584499位點與糖尿病的易感性以及對吡格列酮療效的影響。
　　我們的研究的主要結(jié)果如下:
　　1.建立了瑞格列奈在中國健康人群的PPK模型，模型顯示SLCO1B1 c.521T＞C突變顯著影響了CL/F和V2/F.模型引入SLCO1B1 c.521T＞C突變后，CL/F和V2/F的個體間差異分別下降3.7％和6.5％。
　　2.在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染OATP1B1的HEK293細胞系平臺上開展的抑制試驗顯

6、示:厄貝沙坦能顯著抑制OATP1B1對[3H]雌酮-3-硫酸鹽的轉(zhuǎn)運（IC50=4.65μM）。
　　3.合用羅紅霉素后，瑞格列奈的AUC0-8下降24.5％，但血糖參數(shù)改變無統(tǒng)計學意義;合用厄貝沙坦后，TT型個體瑞格列奈的Cmax和AUC0-8顯著升高，相應(yīng)血糖參數(shù)也出現(xiàn)明顯改變;但TC型個體藥動學參數(shù)改變無統(tǒng)計學意義，可見SLCO1B1 c.521T＞C基因型顯著影響了藥物相互作用的程度;初步判定羅紅霉素是OATP1B1的底物

7、，需擴大樣本進一步研究。
　　4.證實了PPAR-γ2 rs1801282和PTPRDrs17584499多態(tài)性與2型糖尿病易感性顯著相關(guān);對于PPAR-γ2 rs1801282基因位點，攜帶CG基因型患者服用吡格列酮后降低FPG和TG效應(yīng)優(yōu)于CC基因型患者;對于PTPRD rs17584499基因位點，攜帶CC基因型患者服用吡格列酮后降低PPG的效應(yīng)優(yōu)于CT+TT基因型患者。
　　本課題從分子、細胞到臨床整體水平以及從遺傳