應(yīng)用生理藥動(dòng)學(xué)模型對(duì)甲氨蝶呤在兒童體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的預(yù)測(cè)及驗(yàn)證.pdf

1、目的:建立合理的甲氨蝶呤生理藥動(dòng)學(xué)模型，并對(duì)甲氨蝶呤在兒童及腎功能不全患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行預(yù)測(cè)及驗(yàn)證，為特殊患者臨床藥動(dòng)學(xué)的研究提供思路與方法。
　　方法:1.建立高效液相測(cè)定甲氨蝶呤血漿藥物濃度的分析方法并對(duì)其進(jìn)行方法學(xué)考察;2.研究大鼠、家兔、比格犬三種動(dòng)物單劑量靜注甲氨蝶呤后的藥動(dòng)學(xué);3.測(cè)定三種動(dòng)物的血漿藥物游離分?jǐn)?shù)(fup)和全血-血漿藥物分配比(Rbp);4.結(jié)合有關(guān)數(shù)據(jù)，建立各動(dòng)物及人體的生理藥動(dòng)學(xué)模型，通過(guò)種屬外推

2、，預(yù)測(cè)甲氨蝶呤在兒童及腎功能不全患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)并對(duì)其驗(yàn)證。
　　結(jié)果:1.建立了簡(jiǎn)便、穩(wěn)定的測(cè)定甲氨蝶呤血藥濃度HPLC方法，標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程:Y=3.46×10-1X-5.5×10-3，r=0.9998，甲氨蝶呤在0.0512～50μg·mL-1內(nèi)線性關(guān)系良好，最低檢測(cè)限為0.0512μg·mL-1，其他方法學(xué)考察均符合體內(nèi)分析要求;2.大鼠、家兔、比格犬單劑量靜脈給藥后的Cmax分別為(88.70±11.60)、(123.8

3、4±23.17)和(50.57±9.76)μg·mL-1，AUC(0-t)分別為(47.94±9.33)、(79.02±11.23)和(67.88±10.32) mg·h·L-1， t1/2分別為(2.12±0.24)、(0.56±0.10)和(1.48±0.09)h，CL分別為(1.07±0.22)、(0.39±0.06)和(0.29±0.02) L·h-1·kg-1。3.大鼠、家兔、比格犬的血漿藥物游離分?jǐn)?shù)(fup)分別為49％、5