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文檔簡介
1、磺胺多辛(Sulfadoxine,SDM′)屬于化學(xué)合成的廣譜抗菌藥物,對水產(chǎn)養(yǎng)殖魚類的細(xì)菌性疾病和原蟲性疾病有很好的抑菌抗菌效果,但其在魚類體內(nèi)排泄較慢。通過食物鏈的傳遞,在魚類體內(nèi)殘留的磺胺多辛,可對消費(fèi)者造成嚴(yán)重危害,國內(nèi)外已將其列為藥物殘留監(jiān)控對象。目前關(guān)于磺胺多辛在鲆鰈魚體內(nèi)的代謝動力學(xué)研究較少,也沒有建立其生理藥動學(xué)(PBPK)模型。本論文較系統(tǒng)的研究了磺胺多辛在牙鲆和半滑舌鰨體內(nèi)的代謝動力學(xué)和殘留消除規(guī)律,探索建立了磺胺多
2、辛的在牙鲆體內(nèi)的生藥模型,并外推至半滑舌鰨,驗(yàn)證了生藥模型的準(zhǔn)確性和合理性。
在22±2℃水溫條件下,按200 mg/kg·bw的劑量,采用口灌給藥的方式,研究了磺胺多辛在牙鲆體內(nèi)的代謝動力學(xué)規(guī)律。研究表明,磺胺多辛在牙鲆血漿、肌肉、肝臟、腎臟和皮膚中的藥物濃度-時(shí)間曲線均符合藥物代謝動力學(xué)二室模型;藥物在肝臟和腎臟中的達(dá)峰時(shí)間為8 h,在血漿、肌肉、皮膚中的達(dá)峰時(shí)間為24 h,表明在用藥后,藥物迅速在肝臟和腎臟內(nèi)蓄積;在皮膚
3、中的達(dá)峰濃度為92.37μg/g,僅次于血漿中濃度,表明皮膚為磺胺多辛的重要積累器官。按100 mg/kg·bw的劑量,采取口灌給藥的方式,連續(xù)給藥3 d,研究了磺胺多辛在牙鲆體內(nèi)的殘留消除規(guī)律。研究結(jié)果表明皮膚應(yīng)作為藥物殘留監(jiān)控靶組織之一;依據(jù)消除規(guī)律和最大殘留限量(MRL)的規(guī)定,在本實(shí)驗(yàn)條件下,建議磺胺多辛的休藥期不低于30 d,660度日。
在21±2℃水溫條件下,按200 mg/kg·bw的劑量,采用口灌給藥的方式,
4、研究了磺胺多辛在半滑舌鰨體內(nèi)的代謝動力學(xué)規(guī)律。研究表明,磺胺多辛在半滑舌鰨血漿、肌肉、肝臟、腎臟和皮膚中的藥物濃度-時(shí)間曲線均符合藥物代謝動力學(xué)二室模型,在血漿、肌肉、肝臟、腎臟和皮膚中的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為8 h、12 h、6 h、6 h和8 h,達(dá)峰濃度分別為290.74μg/mL,72.54μg/g,37.85μg/g,8.51μg/g和131.77μg/g。按100 mg/kg·bw的劑量,采用口灌給藥的方式連續(xù)給藥3 d
5、,研究了磺胺多辛在半滑舌鰨體內(nèi)的殘留消除規(guī)律。結(jié)果表明,藥物在皮膚中的殘留濃度很高,皮膚應(yīng)作為殘留監(jiān)控的靶組織;依據(jù)消除規(guī)律和最大殘留限量(MRL)的規(guī)定,在本實(shí)驗(yàn)條件下,建議休藥期不低于37 d,777度日。
本研究假設(shè)磺胺多辛以原藥形式存在,根據(jù)磺胺多辛在牙鲆體內(nèi)的分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝特點(diǎn),設(shè)計(jì)了包含血液、肌肉、肝臟、腎臟、皮膚和其他等6大模塊的模型結(jié)構(gòu),建立了磺胺多辛在牙鲆體內(nèi)的生理藥動學(xué)模型,描述了磺胺多辛在牙鲆體內(nèi)的殘留
6、消除情況,并采用最大似然法計(jì)算并校正模型參數(shù),進(jìn)行了模型參數(shù)的靈敏性分析,比較了預(yù)測值與實(shí)測值的相關(guān)性和吻合程度,結(jié)果表明,組織-血漿分配系數(shù)、腎清除率、器官容積比是對模型影響最大的靈敏性參數(shù),生藥模型擬合的濃度值與實(shí)測濃度值吻合較好,能夠準(zhǔn)確反映磺胺多辛在牙鲆體內(nèi)的殘留消除情況。將模型外推至半滑舌鰨,模型準(zhǔn)確地預(yù)測了半滑舌鰨的殘留消除規(guī)律,說明了所建立的磺胺多辛在牙鲆體內(nèi)的生藥模型的具有可靠的藥物殘留預(yù)測能力。
綜上所述,磺
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