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文檔簡介
1、在納米科技迅猛發(fā)展的21世紀,各種各樣的納米材料相關(guān)產(chǎn)品出現(xiàn)在我們的日常生活中。由于納米銀的特殊理化性質(zhì)以及生物學(xué)效應(yīng),尤其是良好的廣譜抗菌性促進了納米銀在醫(yī)藥生物領(lǐng)域的廣泛使用。隨著納米銀商品化程度的升高,人們暴露納米銀的途徑也變得多元化。目前,在納米銀的生物效應(yīng)與毒性評價方面進行了大量的體外研究,對于納米銀的體內(nèi)研究還不夠豐富,因此進一步的展開納米銀的體內(nèi)生物效應(yīng)以及相關(guān)體內(nèi)動力學(xué)相當必要,為納米銀的安全性評價提供科學(xué)依據(jù)。
2、 進行納米銀的生物安全性評價時需要有一種工具或方法來整合各種實驗數(shù)據(jù)和信息,概括其中的規(guī)律,能更加科學(xué)合理的應(yīng)用納米銀的大量的體內(nèi)外研究數(shù)據(jù)。PBTK模型建立在生理學(xué)和解剖學(xué)基礎(chǔ)之上,以血流的傳送為動力,反映毒物隨血流進入各個臟器和組織,進行代謝、轉(zhuǎn)化和排泄的過程。然后根據(jù)質(zhì)量平衡關(guān)系,對每一生理學(xué)室可建立一個微分方程描述化學(xué)物在室內(nèi)動態(tài)變化,求解方程組可得到各組織或器官的毒物濃度與時間的關(guān)系??梢愿玫拿枋龆疚镌隗w內(nèi)動態(tài)變化的具體狀
3、況,從而預(yù)測靶組織中毒物的劑量。
本研究使用三種納米銀材料AgNPs-20,AgNPs-50(無包被20nm、50nm納米銀粉體,銀含量99.99%)和AgNPs-PVP(聚乙烯吡咯烷酮包被的20nm納米銀粉體,銀含量25%),考察納米銀在不同條件下的銀離子釋放情況。使用納米銀材料AgNPs-20(無包被20nm,銀含量99.99%)和AgNPs-PVP(聚乙烯吡咯烷酮包被的20nm納米銀粉體,銀含量25%),小鼠連續(xù)28d經(jīng)
4、口灌胃,研究納米銀對小鼠的亞急性毒性作用。在以上研究的基礎(chǔ)之上,通過文獻搜集整理小鼠的生理生化參數(shù),使用MATLAB軟件求解各臟器的微分方程,最后用納米銀體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)驗證與優(yōu)化模型。
1、納米銀材料的表征和體外離子釋放研究:納米銀材料的表征結(jié)果發(fā)現(xiàn),三種納米銀材料均呈球形;AgNPs-PVP分散良好,無團聚,平均粒徑為22.08±4.74nm,平均水合粒徑為64.27±21.42nm,實際銀含量25.48%;AgNPs-20和
5、AgNPs-50兩種納米銀有團聚,平均粒徑分別為20.14±3.67nm和49.84±8.02nm,平均水合粒徑為542.73±64.83nm和912.34±76.25nm,實際銀含量分別為98.97%和99.53%。體外離子釋放研究發(fā)現(xiàn),在不同pH(3.6、6.0和7.0)溶液中的銀離子釋放量與濃度和時間呈正相關(guān),在細胞培養(yǎng)液中的銀離子釋放量與濃度呈正相關(guān)。同一濃度下,AgNPs-PVP的銀離子釋放量顯著高于無包被納米銀(P<0.05
6、),同時納米銀在純水中的銀離子比率要高于其他三種溶液。表明納米銀在溶液中的銀離子釋放受包被、濃度、pH以及時間的影響。
2、納米銀對小鼠亞急性毒性研究:小鼠經(jīng)口灌胃濃度為10mg/kg、50mg/kg、250mg/kg的AgNPs-PVP和AgNPs-20,1%的HPMC(羥丙基甲基纖維素)為陰性對照,5mg/kg的AgNO3為納米銀在體內(nèi)可能釋放銀離子的對照,每天一次,連續(xù)28d,后期觀察28d。①一般性指標和臟器系數(shù)研究中
7、,與HPMC組比較,發(fā)現(xiàn)兩種納米銀高劑量組能引起小鼠精神不振和體重增長緩慢,AgNO3和兩種納米銀對小鼠的肺臟、肝臟、腎臟、脾臟以及腦的臟器系數(shù)有不同程度的升高(P<0.05)。②血清生化指標研究中,觀察28d內(nèi),與HPMC組比較,Ag-NPs-20和Ag-NPs-PVP高劑量組的TP、ALT和AST有不同程度的升高(P<0.05),其他指標與HPMC組比較無顯著差異,推測兩種納米銀對小鼠肝臟有亞慢性毒性效應(yīng)。③組織病理學(xué)研究中,AgN
8、O3、Ag-NPs、Ag-NPs-PVP可以引起小鼠肺臟、肝臟、脾臟以及腎臟不同程度的病理改變,其中肺臟和肝臟的病理改變比較明顯,有輕微的炎癥反應(yīng)。隨著觀察時間的延長病理改變減輕,說明小鼠存在一定地自愈能力。
3、納米銀在小鼠體內(nèi)的生物分布及排泄研究:小鼠灌胃染毒28d后,按照設(shè)定時間點(1d、7d、14d、21d和28d)取血液、臟器、糞便和尿液并檢測其中的銀含量,血液、各臟器、糞便和尿液中的銀含量與劑量呈正相關(guān),與時間呈負
9、相關(guān)。其中血液中銀含量在7d內(nèi)急劇下降,之后下降緩慢呈平穩(wěn)狀態(tài);臟器中銀含量最高的器官分別是肝臟和脾臟,并在腦中也檢測到一定量的銀。說明納米銀可以經(jīng)胃腸道的吸收進入血液,隨著血液分布到其他組織器官中,其中肝臟和脾臟是納米銀在小鼠體內(nèi)的主要儲存器官,而且納米銀能透過血腦屏障進入腦組織中。糞便和尿液中銀含量檢測發(fā)現(xiàn)糞便中的銀含量約是尿液中銀含量的500倍,說明糞便是小鼠排泄納米銀的主要途徑。
4、小鼠灌胃納米銀的PBTK模型的構(gòu)建
10、與驗證:①根據(jù)納米銀在小鼠體內(nèi)的生理學(xué)過程作出合理的模型假設(shè);②在假設(shè)合理的基礎(chǔ)上,構(gòu)建經(jīng)口灌胃的PBTK模型框架;③通過閱讀文獻搜集模型中相關(guān)參數(shù)并構(gòu)建PBTK模型的微分方程;④使用ACSLX軟件對部分納米銀動力學(xué)參數(shù)進行優(yōu)化,再使用MATLAB軟件對微分方程求解獲得模型的擬合值;⑤通過SPSS19.0對擬合值和小鼠灌胃實驗中的實測值進行相關(guān)性分析,用獲得的Pearson相關(guān)系數(shù)來評價該模型的擬合效果。在擬合結(jié)果中顯示AgNPs-PV
11、P其中高劑量組肺臟臟的相關(guān)系數(shù)為0.7182,其余各劑量組的相關(guān)系數(shù)均在0.8以上,AgNPs-20高劑量組心臟的相關(guān)系數(shù)為0.6787,其余各劑量組的相關(guān)系數(shù)均在0.8以上,說明該模型的擬合效果較好。
綜上所述,納米銀在溶液中可以釋放一定量的銀離子,受包被、濃度、pH以及時間的影響。小鼠連續(xù)28d灌胃染毒納米銀,在250mg/kg劑量下對小鼠的體重、臟器系數(shù)以及病理改變都有明顯的影響,其中主要作用靶器官為肝臟,病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)
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