鉤吻素子心血管和呼吸系統(tǒng)安全藥理學(xué)的評價.pdf

1、鉤吻生物堿單體具有重大的研發(fā)價值。鉤吻素子（koumine，KM）是中國鉤吻生物堿單體中含量最高、毒性較低的有效成分。本課題組先期系列研究表明，鉤吻素子具有顯著的抗神經(jīng)病理性疼痛和抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等藥理作用，治療指數(shù)高，且無嗎啡樣藥物依賴性，其鹽酸鹽具有良好水溶性和藥代動力學(xué)特征，提示鉤吻素子具有創(chuàng)制新型藥物的重大潛能。然而，鉤吻素子安全性有待評價。鑒此，本文首先進行鉤吻素子比格犬呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)安全性藥理學(xué)的評價；在此基礎(chǔ)上，選用

2、新西蘭兔和豚鼠，深入評估鉤吻素子對動物心臟QT間期和QTc間期的影響以及藥物的可控性，為鉤吻素子開發(fā)成為新型藥物提供安全性評價的實驗依據(jù)。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴將Beagle犬隨機分為對照組、鉤吻素子1.875、3.75和7.5 mg/kg劑量處理組，通過十二指腸給藥，觀察給藥后120 min內(nèi)Beagle犬收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動脈壓（MABP）、心率（HR）、PR間期、P波振幅、QRS波時間、QT間期、

3、QTc間期、ST段偏移、T波振幅、呼吸頻率和呼吸幅度。結(jié)果表明，與對照組比較，鉤吻素子7.5 mg/kg劑量組犬在給藥后30分鐘時間點呼吸頻率顯著下降（P<0.05），其它各觀察時間點未見顯著變化（P>0.05）；鉤吻素子1.875和7.5 mg/kg劑量組QT間期顯著延長（P<0.05），有效效應(yīng)時間短于120 min。此外，鉤吻素子各劑量組收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、HR、PR間期、P波振幅、QRS波時間、QTc間期、ST段偏移和T

4、波振幅，與對照組比較均無顯著差異（P>0.05）。⑵新西蘭兔隨機分為陰性對照組，鉤吻素子0.375、1.5、3、6 mg/kg劑量處理組和陽性對照組（莫西沙星40 mg/kg），通過耳緣靜脈注射給藥，觀察給藥后120 min內(nèi)新西蘭兔心電圖。結(jié)果顯示，與陰性對照組比較，6 mg/kg鉤吻素子和莫西沙星均可顯著引起新西蘭兔QT間期和QTc間期延長（P<0.05和 P<0.01），但鉤吻素子的延長效應(yīng)持續(xù)時間較短（短于120 min），強度

5、遠弱于莫西沙星（P<0.01）；鉤吻素子其他劑量處理組QT間期和QTc間期未見顯著變化（P>0.05）。此外，鉤吻素子0.375、1.5、3和6 mg/kg劑量組動物HR、PR間期、P波振幅、QRS波時間、ST段偏移和T波振幅與陰性對照組相比，皆無顯著性差異（P>0.05）。⑶將豚鼠隨機分為陰性對照組，鉤吻素子0.56、2.25、4.5、9 mg/kg劑量處理組，和陽性對照組（莫西沙星60 mg/kg），通過腹腔注射給藥，觀察給藥后12

6、0 min內(nèi)豚鼠的心電圖。結(jié)果顯示，與陰性對照組比較，莫西沙星可顯著引起豚鼠 QT間期和QTc間期的延長（P<0.01），9 mg/kg鉤吻素子可顯著引起豚鼠QTc間期延長（P<0.01），但對豚鼠 QT間期卻無顯著影響（P>0.05）；鉤吻素子其它劑量處理組QT間期和QTc間期未見顯著變化（P>0.05）。另外，與陰性對照組比較，鉤吻素子0.56，2.25，4.5和9 mg/kg劑量組動物PR間期、P波振幅、QRS波時間、ST段偏移和

7、T波振幅，皆無顯著性差異（P>0.05）。⑷將豚鼠隨機分為鉤吻素子9 mg/kg+膽堿4 mg/kg組，鉤吻素子9 mg/kg+膽堿8mg/kg組，鉤吻素子9 mg/kg+膽堿16 mg/kg組，對照組（鉤吻素子9 mg/kg+生理鹽水），腹腔注射給藥，各組先給予膽堿或生理鹽水，30 min后給予鉤吻素子，觀察鉤吻素子給藥后120 min內(nèi)新西蘭兔的心電圖。結(jié)果顯示，膽堿對鉤吻素子引起的豚鼠QTc間期延長具有顯著拮抗作用（P<0.05）

8、，其效應(yīng)呈劑量依賴趨勢。
　　本研究表明：①在本試驗條件下，鉤吻素子在治療劑量范圍以上劑量可短暫降低Beagle犬的呼吸頻率，可引起B(yǎng)eagle犬、新西蘭兔和豚鼠心臟QT間期的延長，但對動物收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、心率、PR間期、P波振幅、QRS波時間、ST段偏移、T波振幅和呼吸幅度均未有顯著影響，提示該藥物在臨床試驗與使用過程中應(yīng)密切關(guān)注QT間期等指標(biāo)的變化，避免與可能引起QT間期延長的藥物合用。②膽堿具有拮抗鉤吻素子引起豚