蛋白激酶D在H-,2-O-,2-介導的ASK1-JNK信號傳導通路中的作用及其機制研究.pdf

1、越來越多的研究結(jié)果表明,反應性氧自由基在器官移植中發(fā)揮重要的作用.反應性氧自由基主要包括過氧化氫(H<,2>O<,2>),超氧離子(0-2)和氫氧離子(HO-).在肝臟的缺血再灌注損傷過程中,首先是早期的反應,也即急性期,發(fā)生于灌注后1-6小時,Kupffer細胞首先被激活,釋放出大量的炎癥因子和細胞因子,并產(chǎn)生了大量的反應性氧自由基. 本研究提出一個新的信號傳導模型:蛋白激酶D1在H<,2>O<,2>的激活下磷酸化,從細胞膜移

2、位到胞漿,和ASKl形成復合物,使ASKl的活性發(fā)生改變,因此原結(jié)合在ASKl分子上并抑制著其活性的信號傳遞抑制性小分子14-3-3從ASKl上脫落下來,而此時,PKDI通過它的幾個自磷酸化位點成為了一個新的14-3-3受體,這些作用的結(jié)果導致了ASKl-JNK信號下傳.研究得出如下結(jié)論： 一、PKD1介入H<,2>O<,2>誘導的ASK1-JNK信號傳導通路,能影響PKD1的因子均能平行地調(diào)節(jié)該通路. 二、PKD1的P

3、H區(qū)段和ASK1的C端在分子結(jié)構(gòu)上形成了一個胞漿復合物,并受PKD1的激酶活性和14-3-3結(jié)合位點的影響. 三、PKDl介入H<,2>O<,2>誘導的ASKl-JNK信號傳導途徑是通過PKDl和ASKl結(jié)合后,使14-3-3從ASKl上脫落,PKDl成為14-3-3的受體,從而激活ASKl,傳遞信號到下游蛋白. 四、能減弱PKDl的蛋白質(zhì)表達或抑制PKDl的激酶活性的干預措施能明顯降低內(nèi)皮細胞的凋亡,而如果使PKDl