NF-κB在H-,2-O-,2-預(yù)處理的適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)中的作用及其機(jī)制.pdf

1、越來(lái)越多的臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，包括流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)指出：炎癥和氧化應(yīng)激已經(jīng)和神經(jīng)系統(tǒng)病變的機(jī)制緊密的聯(lián)系在一起，包括帕金森病(PD)、Alzheimer病和肺纖維化等疾病，而氧自由基、H<,2>O<,2>、過(guò)氧化物等活性氧(ROS)介導(dǎo)的氧化應(yīng)激作用參與了神經(jīng)元的損傷過(guò)程。 1986年Murry首次提出缺血預(yù)處理(IPC)是一種心肌保護(hù)現(xiàn)象，隨著深入研究，目前普遍認(rèn)為該現(xiàn)象在生物機(jī)體是一種普遍存在的保護(hù)機(jī)制。IPC的保護(hù)作用在多種器官上

2、已得到證實(shí)，如心臟、腦<'[9]>、骨骼肌、腎臟和內(nèi)皮等組織。但是，預(yù)處理的概念并非局限于缺血預(yù)處理。Sharma等實(shí)驗(yàn)表明H<,2>O<,2>預(yù)處理得到了和缺血預(yù)處理類似的作用，都可以產(chǎn)生心肌保護(hù)作用，及減少缺血再灌注損傷。Thomas等也發(fā)現(xiàn)氧化(H<,2>O<,2>)預(yù)處理可以減輕氧化應(yīng)激對(duì)人類近曲小管細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p傷作用。 核轉(zhuǎn)錄因子-κ B(Nuclear transcription factor-κ B，NF-κ B)

3、，也稱為細(xì)胞核因子-κ B，是一類重要的核轉(zhuǎn)錄因子，NF-κ B廣泛存在于真核生物中，是一個(gè)由復(fù)雜的多膚亞單位組成的蛋白家族。NF-κ B家族成員通常以同源二聚體或異源二聚體的形式與其抑制蛋白I κ Bs形成復(fù)合物，以非活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，只有在受到各種活化因素的作用，如氧化應(yīng)激等，NF-κ B才能被激活。NF-κ B作為信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的樞紐，參與免疫、炎癥、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡以及血管生成等多種生理、病理過(guò)程的基因

4、調(diào)控，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系。目前，對(duì)NF-κ B的研究已成為醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)非常引人關(guān)注的領(lǐng)域。據(jù)報(bào)道，缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞、腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中的NF-κ B活化；Valen等發(fā)現(xiàn)，NF-κ B和活化蛋白一1激活與缺血誘發(fā)心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)有關(guān)。但是NF-κ B在H<,2>O<,2>預(yù)處理PCI2細(xì)胞上的表達(dá)情況還不得而知 JAK蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase)和信

5、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription， STATs)通路是氧化應(yīng)激過(guò)程中一條重要的信號(hào)通路。JAK-STAT通路是一種應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，將細(xì)胞表面的信號(hào)轉(zhuǎn)錄至核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Simon等已經(jīng)證實(shí)JAK-STAT通路可以被H<,2>O<,2>所激活。 本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)研究已經(jīng)證實(shí)了以下觀點(diǎn)：過(guò)氧化氫預(yù)處理可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激引起的適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)<'[10]>

6、；同時(shí)也論證了JAK-STAT通路參與了H<,2>O<,2>預(yù)處理誘導(dǎo)的細(xì)胞適應(yīng)性神經(jīng)保護(hù)作用<'[11]>。 有證據(jù)表明，NF-κ B途徑與JAK/STAT通路存在某種聯(lián)系。特異性JAK2激酶酪氨酸磷酸化抑制劑能阻止I κ B-α的降解，使得NF-κ B無(wú)法活化而進(jìn)入核內(nèi)。表明，JAK2激酶可能在一定程度上也參與了NF-κ B的活化過(guò)程。有文獻(xiàn)報(bào)道，IL-6等細(xì)胞因子的刺激與細(xì)胞內(nèi)STAT3活化關(guān)系密切，而PDTC的干預(yù)可有效