6-烴氧基-[1,2,4]三氮唑-[4,3-a]-2,3-二氮雜萘衍生物的合成及其抗驚厥活性的研究.pdf

1、三氮唑類(lèi)化合物具有良好的抗驚厥活性,為了尋找具有更好抗驚厥活性及低神經(jīng)毒性的化合物,本文設(shè)計(jì)并合成了一系列6-烴氧基-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]-2,3-二氮雜萘化合物。以鄰苯二甲酸酐為原料,與水合肼反應(yīng),得到1,4-二氧代-2,3-二氮雜萘,經(jīng) POCl3氯代后與甲酰肼環(huán)合,最后與不同的醇或酚反應(yīng)得最終產(chǎn)物6-烴氧基-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]-2,3-二氮雜萘。對(duì)目標(biāo)化合物,采用小鼠最大電驚厥實(shí)驗(yàn)(MES),皮下戊四

2、唑?qū)嶒?yàn)(sc-PTZ)測(cè)定了其抗驚厥活性,采用旋轉(zhuǎn)法測(cè)定了神經(jīng)毒性。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示大部分衍生物具有較好的抗驚厥活性,其中化合物5f(6-對(duì)氯苯氧基-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]-2,3-二氮雜萘)顯示出較強(qiáng)的抗驚厥活性,其對(duì)抗最大電驚厥的ED50為7.1 mg/kg，神經(jīng)毒性為36.7 mg/kg，保護(hù)指數(shù)(PI=TD50/ED50)為5.2。化合物5s(6-庚氧基-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]-2,3-二氮雜萘)的抗最大

3、電驚厥活性為11.0 mg/kg，同臨床用抗癲癇藥卡馬西平相比,它的抗最大電驚厥活稍強(qiáng)于卡馬西平,但具有較低的神經(jīng)毒經(jīng),其保護(hù)指數(shù)為8.0,安全性比較高。為了探討化合物可能的抗驚厥作用機(jī)制,化合物5f和5s進(jìn)行了由化學(xué)物質(zhì)引起的驚厥實(shí)驗(yàn),包括戊四唑、異煙肼、硫代氨基脲、三巰基丙酸和士的寧誘發(fā)的驚厥實(shí)驗(yàn)?；瘜W(xué)物質(zhì)引起的驚厥實(shí)驗(yàn)表明,化合物5f和5s對(duì)抗由戊四唑、異煙肼、三巰基丙酸及硫代氨基脲引起的驚厥模型有效,但不能控制由士的寧引起的驚厥